高胆固醇血症是动脉粥样硬化形成的重要危险因素，大量的临床实验证实，降低血胆固醇可以延缓动脉粥样硬化的进展，甚至逆转动脉粥样硬化。人体内胆固醇的来源主要通过自身细胞的合成和吸收膳食及胆汁中的胆固醇两个途径，胆固醇的清除主要通过合成胆汁酸和从胆汁排泄这两个途径。他汀类药物通过抑制3羟基3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的活性，减少体内胆固醇的合成，已经在临床实践中得到广泛的应用。胆固醇吸收抑制剂依折麦布（ezetimibe）则是通过抑制胆固醇的吸收发挥作用^［1］。

2001年van Heek等^［2］发现依折麦布可以选择性的抑制小肠上皮细胞对于胆固醇的吸收，但是对于脂溶性维生素、三酰甘油、胆汁酸的吸收没有影响。它可以抑制约50％通过饮食吸收的胆固醇，并使血LDL－C水平降低。

1 NPC1L1的发现和结构

2004年Altmann等^［3］通过染色体生物信息系统证实了药物的分子学机制，其作用靶点是胆固醇吸收蛋白（NiemannPick C1like 1，NPC1L1），它的氨基酸结构有42％与Niemann Pick C1型蛋白(NPC1)相同，这也是它名称的来源。NPC1蛋白是细胞内胆固醇转运的载体，是常染色体隐性遗传的致命性脂质沉积和神经变性NiemannPick病C1型的病因^［4］。在人类和啮齿类动物，NPC1L1蛋白和mRNA主要表达在小肠和肝细胞内，在其他组织中几乎不表达或lt;10％小肠细胞的表达。小肠标本的免疫荧光染色显示，NPC1L1蛋白主要位于小肠细胞的刷状缘，在空肠近段的上皮细胞中含量最高^［3,5］。电子免疫细胞化学显微镜检查显示，NPC1L1蛋白在细胞结构中主要位于微绒毛、溶酶体、内涵体和线粒体的膜上^［4］。它在结构上具有13个跨细胞膜区域，并具有固醇感知区域^［6］。从现有的NPC1L1的结构信息以及介导胆固醇吸收机制可知，NPC1L1是表达于小肠上皮细胞表面的跨膜蛋白，它与抑制剂的结合位点位于肠腔内的膜外区域。如果胆固醇吸收抑制剂能够与NPC1L1膜外区域相结合，阻断NPC1L1所介导的胆固醇吸收，而胆固醇吸收抑制剂本身不被小肠吸收进入体循环，即可避免胆固醇吸收抑制剂的全身性作用，尤其减少了对肝脏胆管膜上NPC1L1的非选择性作用，实现胆固醇吸收抑制剂的肠靶向。这样既能阻断肠道胆固醇的外源性吸收，又能维持胆固醇的代谢平衡和正常生理功能，极大地提高胆固醇吸收抑制剂的安全性。从药物代谢动力学的基本原理可知，大极性和高水溶性的药物口服生物利用度往往较低，不易吸收进入血液循环，例如：小檗碱、庆大霉素、匹克硫酸钠，它们的口服生物利用分别只有1%、2%、0.4%，能够发挥肠道局部作用，而极少进入血液循环。因此增加药物的极性和水溶性是减少药物的胃肠道吸收，实现药物肠靶向的重要手段。

2 NPC1L1的功能

应用同源染色体重组技术制成NPC1L1基因敲除的小鼠（NPC1L1-/-），给予放射标记的胆固醇饮食，肠道吸收的胆固醇较野生型小鼠（NPC1L1 / ）减少70%，减少程度等同于应用依折麦布治疗的野生型小鼠。NPC1L1-/-小鼠应用依折麦布后肠道胆固醇的吸收没有进一步减少，并且这种小鼠不会出现高胆固醇饮食导致高胆固醇血症的现象^［3］。NPC1L1蛋白同样也是植物固醇吸收的转运载体，NPC1L1-/-小鼠植物固醇吸收同样减少，减少的量与NPC1L1 / 小鼠应用依折麦布后减少程度类似。应用依折麦布标记葡糖苷酸的技术显示，药物特异性地结合到NPC1L1 / 小鼠和人的小肠上皮细胞刷状缘，而在NPC1L1-/-小鼠没有显示药物的结合^［7］。从而证实，NPC1L1蛋白是肠道依折麦布敏感的胆固醇和植物固醇吸收途径的转运载体。

在体外试验中也得到同样的结论，CaCo-2细胞是人结肠癌上皮细胞，其标志酶的功能表达及通透特征与小肠上皮细胞类似，因而被大多数试验采用作为研究小肠上皮细胞转运和代谢的体外模型。应用RNA干扰技术敲除NPC1L1基因的CaCo-2上皮细胞相对于正常对照的CaCo-2上皮细胞，其胆固醇的摄取量减少30％以上^［5］。应用转基因技术使CaCo-2细胞高度表达NPC1L1蛋白后，对于培养基内的胆固醇的摄取明显增加。在培养基中加入药物依折麦布后，这些细胞对于胆固醇的摄取明显减少，并且随着药物浓度的升高，单位时间内胆固醇的摄取量逐渐降低^［8］。

肝细胞也表达NPC1L1蛋白，通过转基因技术让小鼠肝细胞高度表达人NPC1L1蛋白时，胆汁内胆固醇的浓度降低至对照组野生型小鼠的10％～20％，但胆汁内磷脂和胆汁酸的浓度没有改变，同时血中的胆固醇浓度升高30％～60%。当这种小鼠应用依折麦布治疗时，胆汁和血中的胆固醇浓度恢复到正常对照小鼠的水平^［9］。这表明肝细胞的NPC1L1蛋白调节胆汁中的胆固醇浓度，决定胆固醇在胆汁中的排出量，从而参与调节体内的胆固醇稳态，也是依折麦布的作用靶点。

3 NPC1L1活性的调节及其影响