文 献 综 述

许多临床和流行病学资料表明，血脂异常与动脉粥样硬化性疾病有着极其紧密的联系，尤其是血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL- C）水平的升高是动脉粥样硬化和冠心病发生的主要危险因素。临床上治疗高脂血症的药物包括胆固醇成抑制剂（如他汀类）、苯氧酸类（如贝特类）、胆汁酸螯合剂（如消胆胺）及其他（如烟酸类似物）等。临床过去使用离子交换树脂或胆汁酸蛰合剂在肠道内与胆汁酸结合。胆汁酸蛰合在大分子量的树脂上, 随粪便排出, 从而阻断胆汁酸的肝肠循环, 使胆汁酸不能再经肠粘膜回吸收。这样肝细胞的胆固醇来源减少, 肝细胞膜LDL 受体( LDL#65533;#65533;#65533;R) 增加, 吸收更多的血浆LDL。但由于肝细胞胆固醇少了,HMGCoA 还原酶活性会代偿增加。肝细胞合成胆固醇增多, 部份削弱了树脂类药物的降胆固醇的作用。依泽替米贝是由美国Schering- plough 制药公司和Meck 公司联合研发的一种新型降脂药，于2002 年10 月经FDA 批准上市，商品名为Zetia [1 ]。Ezet imibe( E) 是一种分子量很小的化合物。在肠道葡萄糖醛酸化后通过肠粘膜绒毛很快进入门脉, 经肝入胆汁, 再到小肠, 这样反复不已, 使得肠粘膜绒毛上总保持有E的葡萄糖醛酸化物, 起到抑制肠道吸收胆固醇的作用。

Ezetimibe的结构式

依泽替米贝的作用机制

胆固醇作为一种新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，虽然其具体作用机制目前还不明确，但被认为其是由蛋白介导的过程。在对CaCo2 细胞模型的研究中，Field 等[2 ]观察到胆固醇从混合胆固醇胆盐微粒吸收后分布于肠壁刷状缘膜，然后移至去垢剂不溶的膜质微区，再从这些膜质微区转至内质网酯化，进一步组装成乳糜微粒，然后由肠上皮细胞将其分泌出去。这就提示胆固醇吸收是一个复杂的过程，其中涉及到许多转运蛋白，而不只是一种转运蛋白。

Davis 等[3 ]通过研究发现Niemann- Pick Cl Like 1 protein（NPCIL1）是小肠吸收植物甾醇和胆固醇的转运蛋白，在调节血中植物甾醇和胆固醇浓度起重要作用。NPCIL1 缺失小鼠小肠摄取胆固醇及谷固醇大大减少，且血浆植物甾醇水平大大下降。NPCIL1 缺失小鼠完全能免于食源性高胆固醇血症，且其血浆脂蛋白及肝胆固醇含量与经选择性胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝治疗的野生型小鼠相似。胆固醇或胆盐餐能使野生型小鼠小肠NCP1L1mRNA 表达下调[3 ]，Altmann 等[4]在实验中发现，依泽替米贝对NPCIL1 敲除小鼠不能发挥作用。Garcia- Calvo 等[5]在放射性配体结合实验中发现，标记的依泽替米贝葡萄醛酸化合物特异地结合于能表达NPC1L1 的小鼠与恒河猴的肠上皮细胞刷装缘膜及人胚胎肾293 细胞的特异位点上， 其KD 值分别为为12000，54040，200 nMol。最重要的是依泽替米贝与NPC1L1敲除小鼠的肠上皮细胞膜不能结合。这些结果强有力的说明了NPC1L1 是依泽替米贝的直接作用靶点。

依折麦布的药理作用

依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，可能通过影响小肠刷状缘摄取和转运胆固醇微胶粒的载体活性，而抑制肠壁吸收食物和胆汁中的胆固醇和植物固醇而降低体内胆固醇的水平[6,7]。大鼠放射性同位素实验证实，依泽替米贝对小肠和肝脏胆固醇的合成没有直接的影响，只能通过阻止肠壁囊泡中的外源性胆固醇转运至细胞内胆固醇池，抑制外源性胆固醇转运至淋巴， 但不影响新合成的胆固醇（内源性）合成到小肠的脂蛋白中[8]。依替泽米贝不影响啮齿类对甘油三酯（TG）、乙炔雌二醇、孕激素、牛磺胆酸及脂溶性维生素的吸收[9]，亦不影响人体对脂溶性维生素的吸收[10]。依泽替米贝被吸收后在肝脏中与葡

萄糖醛酸结合后经肝肠循环，几乎特异地定位于小肠黏膜细胞[1]。

依折麦布的药代动力学