文 献 综 述

一、头孢哌酮钠简介

头孢哌酮钠属于第三代头孢类抗生素,其抗菌谱广，是国家基本药物。它的治病机理是通过和青霉素结合蛋白相结合而发挥抗菌作用，通过抑制细菌细胞壁的合成来起到杀菌的作用。

头孢哌酮钠的俗名又称为先锋必素、先锋哌酮等，英文名称还有Cefobine，Cefobis。其化学名称为7-[D(-)-X-(4-乙基-2、3-二氧代-1-哌酸酰胺基)-X-（4-羟基苯基）乙酰胺基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠。分子式为C₂₅H₂₆N₉O₈S₂Na，分子量为667.66。分子结构如图所示。

头孢哌酮钠为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性。是一种酸性抗生素，pH值通常在4.5～6.5之间。其稳定性受到温度、含水量、pH值等一些因素的影响。温度高时容易发生降解；水含量增加可以使其稳定性明显降低；碱性高易造成β-内酰胺环开裂而生成其他物质。由于分子结构中含有羟基、羧基以及胺基等亲水基团，因此易溶于水，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，而在丙酮，氯仿，乙醚，乙酯和正己烷中完全不容。分子结构中碳原子的不对称性使分子具有旋光性，其比旋度为-15#176;～-25#176;^[1]。熔点为180℃。

二、头孢哌酮钠的体外抗菌实验、药代动力学、药理学

1、 体外抗菌实验

对头孢哌酮钠的体外抗菌实验研究主要分为四个方面，即头孢哌酮/舒巴坦（2：1组合在抑菌活性、抗脱抑制Ⅰ型β内酰胺酶的变异体的活性、协同作用以及耐药率方面的优势。其一，JonesRN等^[2]对不同配比头孢哌酮/舒巴坦进行的肉汤微稀释和抗微生物相互作用试验结果表明： (2∶1)组合能发挥头孢哌酮的最大活性,也是最佳的非肠道药物剂型。其二，KnappCC等^[3]对不同配比头孢哌酮/舒巴坦抗1258种革兰阳性和阴性的临床分离菌株、有稳定脱抑制Ⅰ型β内酰胺酶的或高产非Ⅰ型β内酰胺酶的革兰阴性杆菌活性的研究结果表明：头孢哌酮/舒巴坦(2∶1)为复方中活效最强组方,且其对抗脱抑制Ⅰ型β内酰胺酶的变异体的活性也最强。其三，Uete T等^[4]通过琼脂稀释法或圆碟扩散敏感性试验等进行的体外抗菌试验结果表明：头孢哌酮/舒巴坦(5∶1)～(1∶1)比例较合适,且在(1∶1) ～(1∶3)时能产生最大化的协同作用。最后，孙巍等^[5]用琼脂平板二倍稀释法研究两种配比头孢哌酮/舒巴坦钠(2∶1)和(1∶1)制剂对临床分离的致病菌的体外抗菌作用结果显示：(2∶1)和(1∶1)两种复方制剂对绿脓杆菌的最小抑菌浓度分别为2 mg#183;L^{- 1}和 4mg#183;L^{- 1};对不动杆菌的最小抑菌浓度分别为0. 06 mg#183;L^{- 1}和 0. 13mg#183;L^{- 1};对克雷伯菌属最小抑菌浓度分别为4 mg#183;L^{- 1}和 8mg#183;L^{- 1}。对绿脓杆菌耐药率分别为3. 0%和18%;对不动杆菌耐药率分别为1. 0%和4. 5%。从以上对比数据中可以看出：(2∶1)配比明显优于(1∶1)。因此我们可以得出以下结论：头孢哌酮/舒巴坦钠(2∶1)配比的复方制剂在抑菌活性、抗脱抑制Ⅰ型β内酰胺酶的变异体的活性以及耐药率方面,并未因舒巴坦钠的剂量减小而降低,其体外抗菌作用优于(1∶1)配比。

2、 药代动力学

对于头孢哌酮的药代动力学研究主要在于其体内的吸收，包括血药浓度、血消除半衰期（t_1/2β），分布，代谢与排泄状况。正常成人在肌内注射头孢哌酮1g后，1～2小时即达血药峰浓度（C_max=52.9mg#183;L^-1）。12小时后血中浓度为3.3 mg#183;L^-1；在静脉注射和静脉滴注头孢哌酮1g后的即刻血药峰浓度分别为178.2 mg#183;L^-1和106.0mg#183;L^-1，12小时后为1.2 mg#183;L^-1 和1.5 mg#183;L^-1 。头孢哌酮能透过血-胎盘屏障，足月产妇静脉注射头孢哌酮1g，2小时后母体血、胎儿脐带血和羊水中的药物浓度分别为52.1 mg#183;L^-1、10.4 mg#183;L^-1和0.9 mg#183;L^-1。胎盘及脐带组织中的药物浓度分别为5.5 mg#183;L^-1和1.2 mg#183;L^-1。头孢哌酮仅能进入炎性脑脊液，化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液内药物浓度为0.95～7.2 mg#183;L^-1，为血药浓度的1%～4%。脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液中蛋白含量的增高而增高。不同途径给药后头孢哌酮的t_1/2β约为2小时，肾功能严重减退时（内生肌酐清除率lt;7ml#183;min^-1）或严重肝病伴肝功能减退时，t_1/2β延长。血液透析可清除本品。头孢哌酮在骨组织、腹腔渗出液、子宫内膜、输卵管、前列腺等组织和体液中浓度较高。在扁桃体、上颌窦粘膜、痰液、以及耳溢液中的分布也较好。头孢哌酮的血浆蛋白结合率较高，一般为70%～93.5%，其在体内不代谢，主要通过胆汁排泄，约40%以原形从胆汁中排出，药物在胆汁中的浓度为其血药浓度的12倍，严重肝功能损害或有胆道梗阻的患者，其尿液中排泄量可达90%。