1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文 献 综 述

1.1利奈唑胺的作用机制

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂, 与氯霉素类、大环内酯类及林可霉素类相似, 均作用于细菌50s 核糖体亚单位, 终止蛋白质合成。但利奈唑胺不影响肽酰基转移酶活性, 而是选择性结合于50s 亚单位核糖体, 即作用于翻译的起始阶段, 干扰包含mrna、3 0s 核糖体、起始因子和fm et-rna 等复合物的形成, 从而抑制细菌合成蛋白质, 而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制生物蛋白质合成的靶位[2. 3] 。利奈唑胺的作用部位和方式独特, 因此, 不论是对具有天然或获得性耐药特征的阳性细菌, 都不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药性, 在体外也不易诱导产生耐药性[4] 。fines 等[5] 的研究表明, 通常导致革兰阳性细菌对作用于50s 核糖体的抗菌药物( 如氯霉素、大环内酯类、氨基苷类和四环素类等) 产生耐药性的基因, 包括存在修饰酶,主动外流机制以及抗菌药物作用靶位修饰和保护机制, 对利奈唑胺均无作用。

1.2. 利奈唑胺的体内药动学

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

1. lc-ms/ms法测定血浆中利奈唑胺浓度：确定药品、试剂及仪器，色谱与质谱条件，血浆样品处理方法，利奈唑胺血浆样品标准曲线的制备。

2.高效液相色谱- 紫外检测法测定利奈唑胺在体外药效学模型的浓度：利奈唑胺( linezolid)为第一个用于临床的恶唑烷酮类( oxazolidinones)药物, 对大多数革兰阳性菌包括mrsa、vre 和耐青霉素肺炎球菌等有抗菌作用。本品具有独特的药代动力学特性, 可用于脑膜炎、心内膜炎、菌血症、骨髓炎和外科手术感染等的治疗。抗菌药物的效力取决于药物、人体和病原菌的相互作用, 这三者的复杂关系导致抗菌药物在药效上存在着巨大的个体差异。体外药效学模型研究, 可通过模拟体外不同给药方案的人体药代动力学过程, 来评价药效学参数与抑制细菌耐药的能力的相关性。通过建立高效液相色谱- 紫外法检测利奈唑胺在国产肉汤基质的药物浓度, 为研究利奈唑胺在体外药效学模型中药代动力学研究提供方法学依据。

体外药效学模型建立体外药效学模型有中央室、储液室(即新鲜肉汤储备)和废液室组成。其中, 中央室由中央贮液瓶、中空纤维生物反应器和连接中央贮液瓶和中空纤维反应器的软管流路组成; 中央贮液瓶中含药培养基通过蠕动泵泵入中空纤维反应器中, 然后又流回中央贮液瓶并通过磁力搅拌混匀。新鲜的无菌培养液以恒定速度泵入中央室, 药液同时以相同速度泵出中央室来模拟药物在体内的药物代谢过程。在中央室取样测定mh 肉汤培养基中抗菌药物浓度。