1．结合毕业设计（论文）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写

2000字左右的文献综述：

文 献 综 述

1.1抗肿瘤药的总述

抗肿瘤药物一般指用于治疗恶性肿瘤的药物，其研发与应用已成为生物医药科学的一个迅速发展的重要领域。从新药研究、开发和应用密切相关的4个方面入手进行阐述：①研究现状与发展趋向,对于肿瘤药物治疗与抗肿瘤新药研究相关的基础和临床领域的研究现状与发展趋向进行较全面的概括与探讨；②药物靶点与筛选方法，对于抗肿瘤药物分子靶点的理论依据及其检测方法进行较深入的介绍与讨论；③药物来源与研制技术，对于药物筛选样品的来源与制备技术进行阐述，同时专门设立章节介绍与药物研制密切相关的网络资源；④药物评价的指导原则与方法，对包括药效学、毒理学与临床研究在内的新药评价的指导原则与方法进行说明，并对药动学基础内容进行阐述［1］。

1.2 抗肿瘤药物的分类

1.2.1铂类

顺铂肾毒性较大，第三代铂类［2］抗癌药物奥沙利铂（oxaliplatin）和萘达铂（nedaplatin）在临床试验中取得了良好的效果。一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌的总缓解率超过50%。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI［3］和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行。

1.2.2抗代谢药物

新型抗叶酸药物： 胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）［4］把单磷酸脱氧尿嘧啶（dUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），是DNA合成过程中的关键酶一。临床试验中单药或与其他抗癌药及放疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。 TOMUDEX（ZD1694）［5］正在进行临床II/III期试验，3mg/m2静脉输注5分钟，每三周一次，晚期乳腺癌患者中总有效率为25%，毒副反应主要为白细胞减少、转氨酶升高。

1.2.3拓扑异构酶抑制剂

TOPOⅠ抑制剂［6］，由于TOPOⅠ与DNA片断的共价结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明，新TOPOⅠ抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要。

1.2.4微管蛋白活性抑制剂［7］

有大量的天然与合成化合物能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作用抑制微管聚合，使纺锤体无法形成从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。

1.2.5胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物

细胞的活性受外部信号控制，外部信号转导到细胞内部引起细胞内一系列反应，信号转导包括多种细胞内途径，最经典的为丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）［8］信号转导通路，在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的。

1.2.6肿瘤新生血管生成（TA）抑制剂

原发肿瘤的生长和转移是依赖于新血管生成（angiogenesis）［9］的。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。以肿瘤的血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，开发和研究抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物#8212;#8212;TA抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。血管生成抑制剂临床应用分为两大类［10］：一类是单克隆抗体(Monoclonal antibodies, MoAb) ,这类血管生成抑制剂是通过与受体细胞的外部键合起作用。用于重组人源化单克隆抗体,由美国Genentech和瑞士Roche公司研发,用于治疗结肠癌、乳腺癌及非小细胞型肺癌。2004年,基于该单抗在转移的结肠癌中良好的疗效,美国首次批准Bevacizumab用于癌症治疗的血管生成抑制剂。如贝伐单抗( bevacizumab) 是一种重组人源化抗VEGF 单克隆抗体，它能够通过与VEGF-A 的结合，阻断VEGF-A 与VEGFR 的结合，从而抑制VEGF /VEGFR 信号通路［11］。索拉非尼( sorafenib，BAY43-9006，1) 是一种口服多靶点药物［12］。另一类是小分子的酪氨酸激酶抑制剂( Tyrosine kinaseinhibitors, TKIs)这类抑制剂通过与受体细胞的内部键合而起作用的酪氨酸激酶抑制剂可以抑制VEGFR［13］（血管内皮细胞生长因子受体）细胞内的酪氨酸激酶区,使下游的信号转导终止。如瓦他拉尼( vatalanib，PTK787 /ZK222584，13 )是通过高通量筛选发现的能抑制所有已知VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂，同时，它还对PDGFR 和c-Kit有一定的抑制作用［14］。

1.3 橙酮类化合物结构多元化设计和合成

1.3.1橙酮类化合物开发前景

当肿瘤处于休眠状态的时候，癌症细胞通过扩散作用提供的氧气和营养物质是有限的，肿瘤的大小被限制。当肿瘤血管已经建立，癌细胞有能力获得足够的氧气和营养物质，肿瘤的无限增殖变得非常活跃，生长速度非常快。在正常组织中,由于缺少血管生成生长因子或生长因子被高水平的血管生成抑制因子严格控制,血管生成的开关处于关闭状态;但在肿瘤组织中,生长因子过度表达,抑制因子表达过低,改变了这个平衡,开启了肿瘤血管生成的表型,导致新血管的生长。与抑制因子相比,生长因子的相对过量,使得肿瘤血管生成保持在开启的状态,引起肿瘤血管过度生长,最终导致肿瘤的浸润和转移［15］ 。但是单独使用抗血管生成剂不能治愈癌症和肿瘤后复发，单独处理往往对正常细胞有毒性副作用，容易产生耐药性。许多常规的抗癌剂和一些血管生成抑制剂已在临床上使用。例如橙酮类化合物，在许多植物中比比皆是，尤其是在鲜花和水果，也存在于海洋生物。自然和合成拥有一个广泛而强大的各种生物活动，有些活动具有抗增殖包括结合P-糖蛋白对癌细胞的抑制，如抑制细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDKs），阻断鞘氨醇激酶，干扰微管组装，调节ABCG（乳腺癌耐药蛋白）介导的多药耐药性，表现出抗氧化活性，其中羟基橙酮类衍生物的研究更为广泛。

1.3.2 橙酮类化合物相关介绍

橙酮是黄酮的同分异构体，同属于类黄酮化合物。橙酮在自然界中分布相对较少，多存在于玄参科菊科及单子叶植物莎草科中，在海洋生物钟也有发现，主要以含羟基，甲氧基，糖基和少量的双橙酮 ，橙酮醇的形式存在。但其在植物体内一般含量都很低，致使其提取分离成本较高，较难大规模或得。橙酮类化合物具有广泛的生物活性和药理作用，文献报道的有对昆虫的拒食性，抑制细胞增殖 抗肿瘤 抗炎 抗菌和抗氧化等。橙酮类化合物的生物活性研究仍处于初级阶段，就目前的研究现状而言，医用方面的研究相对较多，而在农用方面仅有拒食活性的报道［16］。

1.3.3 橙酮类化合物的生物活性

橙酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性，如对昆虫的拒食性，抗炎，抗氧化和抗菌等。就目前的研究现状而言，橙酮类化合物的生物活性研究仍处于初级阶段，医用方面的研究相对较多。而在农用方面仅有拒食活性报道。为开发这一类结构新颖，作用机制特殊的先导物，进一步提高橙酮类化合物的扛生物活性，科学家以橙酮类化合物为先导化合物，通过引入羟基，甲氧基及杂环合成了多种结构类似的化合物，他们表现出较好的抗癌活性，对昆虫的拒食性和抗氧化等特征［17］。

1.3.4 对昆虫的拒食活性

橙酮类化合物在农用方面的研究较少，仅有Morimoto［18］等报道了橙酮类化合物(1-1)对斜纹夜蛾的拒食活性，其中从莎草科分离得到的3',4',4,6-四甲氧基橙酮(1-2)的活性最好(ED50=0.12μmol.cm-2)。Sim［19］等也报道了4,6- 二甲氧基橙酮类化合物可以抑制乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)在亚微摩尔浓度下活性较好。见附件1.3.4

1.3.5 抗氧化活性

橙酮类化合物具有抗氧化作用。Venkateswarlu［20］等通过化合物清除超氧化自由基和2,2-二苯基-1-苦肼基(DPPH)自由基的能力，测定了天然产物金鸡菊噢(1-3)及其衍生物(1-4)的抗氧化活性，发现金鸡菊噢和金鸡菊噢衍生物的活性较好。见附件1.3.5

1.3.6 抗癌活性

多耐药（MDR）是导致白血病化学药物治疗失败的主要原因之一，橙酮具有开发为P-糖蛋白介导的多耐药调节剂的潜力。Boumendjel［21］等发现，在查尔酮，橙酮和黄酮三类黄酮化合物中，橙酮与P-糖蛋白的三磷酸苷位点的结合能力是最强的，解离常数是KD=1.3，而且，还发现4-羟基-6-甲氧基橙酮与P-糖蛋白核苷酸域的结合能力强，且结合能力与B环上R取代基有关，活性最好的化合物是4-溴-4-羟基-6-甲氧基橙酮。见附件1.3.6

1.3.7橙酮及相关化合物体外抗隐抱子虫属原虫cryptoridium parvum［22］

C.parvum是寄生在人肠道上皮细胞的一种原虫对免疫系统未受损者常引起腹泻、抽搐、恶心和厌食, 对免疫受损可导致病程延长。目前尚无治疗该原虫病的特效药，但是橙酮和一毗喃酮类对该原虫的有体外抑制活性。

参 考 文 献

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