摘 要

枸橼酸莫沙必利 (Mosapride Citrate, MC)是一种第三代促胃肠动力药，临床上主要用于治疗IBS、FD和胃食管反流病。目前，中国市场的市场份额主要是日本住友公司的产品（Gasmotin），经本实验室检测，国内4家同类仿制品种的质量均没有达到日本原研制剂的质量。MC具有低溶解度、高渗透性的特点，因此属于BCSⅡ类药物。为此，本课题研究了MC原料药物理化学性质，在确定该药物物理化学性质的基础上，开发了该药的新剂型。

目前，MC的上市产品均为普通的速释剂型，服药次数频繁，临床上需要长效缓释制剂。本课题的研究发现，采用共研磨技术后，能够有效提高MC溶解度，该发现可作为将MC制成缓释制剂的理论基础，具有重要的临床应用价值。本研究在此基础上，成功研制了MC的缓释干混悬剂。该制剂利用高分子骨架材料使药物达到12h缓释效果，每日只需服药1次，且本品可兑水冲服，大大改善了儿童及吞咽困难患者的服药顺应性。

关键词：枸橼酸莫沙必利；难溶性药物；渗透性；缓释

ABSTRACT

Mosapride Citrate（MC） is a third generation of gastrointestinal motility promoting drug, which is mainly used in clinical treatment of IBS, FD and gastroesophageal reflux disease. At present, the Chinese market shareis mainly the products of Sumitomo Company (Gasmotin) of Japan. According to the laboratory tests, the quality of four similar imitation varieties in China has not reached the quality of Japan's original development agent. For this reason, this topic has studied the physical and chemical properties of MC crude drug, and on the basis of determining the physical and chemical properties of the drug, has developed a new formulation of the drug.

At present, the marketed products of MC are all common quick-release dosage forms, with frequent medication times, and long-acting sustained-release preparations are required clinically. The research of this topic found that the co-grinding technology can effectively improve the solubility of MC, which can be used as the theoretical basis for making MC into sustained-release preparations and has important clinical application value. On this basis, MC sustained-release dry suspension was successfully developed. The preparation uses polymer skeleton materials to achieve a 12-hour sustained-release effect, and only needs to take the medicine once a day, and the preparation can be mixed with water to be taken, thus greatly improving the medication compliance of children and dysphagia patients.

KEYWORDS：Mosapride citrate；Poorly soluble drug；Permeability；Sustained-release

目录

摘要 II

ABSTRACT III

第一章文献综述 5

1.1 研究背景 5

1.2枸橼酸莫沙必利简介 6

1.3 本论文的立题依据及主要研究内容 8

1.3.1 立题依据 8

1.4.2 主要研究内容 8

1.4.3 拟解决的关键问题 9

第二章MC物理化学性质研究 10

2.1 实验部分 10

2.1.1 实验材料 10

2.1.2 实验仪器 10

2.2 方法与结果 11

2.2.2 平衡溶解度的测定 14

2.2.3 表观油水分配系数的测定 15

2.2.4 解离常数的测定 16

2.3 本章小结 16

第三章MC缓释干混悬剂的制备 17

3.1实验部分 18

3.1.1实验材料 18

3.1.2实验仪器 18

3.2方法及结果 19

3.2.1释放度方法 19

3.2.2 处方筛选及工艺研究 19

3.2.3初步处方及工艺的拟定 19

3.2.4 MC缓释干混悬剂体外释放度测定 25

3.2.5 MC缓释干混悬剂沉降体积比的测定 25

3.3本章小结 26

第四章结论与展望 27

4.1 结论 27

4.1.1枸橼酸莫沙必利缓释干混悬剂的制备及初步体外评价 27

4.1.2本研究的创新点 27

4.2 展望 27

参考文献 28

第一章文献综述

1.1研究背景

现代药物的发现技术的应用日渐广泛，具有药理活性的先导化合物大多都是脂溶性药物^{[1, 2]}。根据文献^{[3, 4]}，美国前200的畅销药品中，40%是难溶性药物，而研究药物中有75%需要解决难溶性问题。药物的溶解度不仅会直接影响其体内生物利用度之外，还会影响体内生理环境（胃肠道的pH、胃排空能力、小肠转运时间和渗透机制），剂型（片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂、乳化剂）等也在某种程度上影响药效^[5]。

口服给药是最为常见的一种给药方式。然而对多数口服药物来说，虽然其服用方式极为简便，但是往往药物吸收慢、吸收不完全。口服药物的吸收受到多个因素的影响，如胃排空速率、肝首过效应、药物理化性质等，其中最为重要的为药物的溶解度-溶出度和其跨膜渗透性^{[5, 7, 8]}。生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，BCS）将低溶解度的药物分为II类和IV类，其中II类代表高渗透性的药物；IV类代表低渗透性的药物。对这两类药物而言，在胃肠道内的溶出度通常是决定其渗透性和吸收率的前提。在制剂领域，存在许多的增溶技术（例如表面活性剂、环糊精、脂质体、助溶剂、无定型固体分散体），这些增溶技术都被用于各类制剂，以此解决成药化合物的难溶性问题。但是，一旦药物最终达到体内，其生物利用度的增加量就会受到限制，甚至会降低。因此，多数情况下，我们对于增溶技术对药物体内吸收的影响是不可知的^{[5, 9]}。。

综上所述，为考察药物在体内外的溶解性和渗透性之间的关系，并探究增溶技术对难溶性药物体内吸收的影响，本课题以枸橼酸莫沙必利（Mosapride Citrate，MC）作为模型药物，测定了其物理化学性质，同时为MC的剂型设计提供了理论依据。

1.2枸橼酸莫沙必利简介

随着社会的发展，越来越多的年轻人有了挥霍的资本，喝酒、蹦迪、熬夜种种行为导致了生活作息紊乱，这对身体是极大的损伤。功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）的临床症状包括：早期饱腹感、饭后腹胀感、上腹疼痛或灼烧感。流行病学调查结果显示，每年有20%~30%的人患上FD^[11]。肠激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）已经成为FD最常见的病症^[12]，仅在美国和欧洲，IBS患者数量已达到10%~20%^[13]。胃肠促动力药现在已经广泛用于FD、IBS等的治疗。