文 献 综 述

1 纽莫康定简介

1.1 棘白菌素类抗生素简介

近年来 ,由于临床上广谱抗菌药、免疫抑制剂、放化疗药物的广泛应用 ,深部外科手术、器官移植、血液透析、肠外营养以及AIDS的流行 ,真菌病尤其是深部真菌病的发病率明显升高。目前临床用于深部真菌感染的药物主要有两性霉素B和唑类抗真菌药物，但它们在安全性、药代动力学或抗菌谱等方面都存在一定的问题。目前临床上使用的药物不是毒性太大就是易产生耐药性而使其临床应用受到限制，同时随着抗真菌药物的使用，耐药性真菌不断出现，因此急需开发出高效、低毒的广谱抗真菌药物。

棘白菌素,又称棘球白素,是一类新型抗真菌药,属于乙酰六环类,为葡聚糖合成酶抑制剂,非竞争性地抑制真菌细胞壁的-β(1,3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖,是细胞壁的重要成分,它能使细胞壁保持完整性并使其渗透压保持稳定。而哺乳动物细胞无细胞壁,故对细菌无效。因此这类药物可以有效的用于杀灭对氮唑类和两性霉素B 产生抗性的真菌。没有溶血毒性以及较少的药物相互作用也使得这类药物比传统的抗真菌药物具有更大的优势。明显不同于传统的抗真菌药物的作用机制。本类药物对人体的毒性低,从1988年开始试验,目前进入临床研究的有三种:卡波芬净,米卡芬净,安多芬净。

现已发现多种棘白菌素类药物，按结构特征大致可分为三类：echinocandin 类、pneumocandin 类和含硫脂肽类。

1.2 Glarea lozoyensis#8212;#8212;纽莫康定生产菌株

1985年默克公司的实验室研究员通过对一株在西班牙水塘里分离的菌株Zalerion arboricola (ATCC20868)的发酵液进行分析，得到两种具有潜在抗真菌活力的脂肽类物质，并分别命名为纽莫康定 A₀ (Pneumocandin A₀)，纽莫康定B₀ (Pneumocandin B₀)^[1-3]。1992年首次通过修饰纽莫康定B₀合成药物卡泊芬净(Caspofungin, Cancidas^TM)^[4]。2001年获美国FDA批准将该药物用于食管念珠病、由念珠菌属引起的胸膜炎，嗜中性粒细胞减少症，腹内脓肿病,，以及腹腔感染等患者。纽莫康定B₀能选择性的抑制真菌细胞壁β-1,3葡聚糖的合成，相比其他抗真菌物质具有适用范围广，选择性强，副作用小等特点。目前，卡泊芬净已成为全身用抗真菌药市场的王牌药物。由于纽莫康定B₀对真菌具有专一性的致死作用，并且少有报道其出现耐药性，成为了化学领域、医学领域以及生物领域研究的热点之一。

表1卡泊芬净的研发历程

图1 Pneumocandin B₀和Cancidas的结构。

1.3 纽莫康定B₀的理化性质和结构

G. lozoyensis产的纽莫康定是一类由六肽和脂肪酸构成的酯肽^[5-6]。G.lozoyensis 除能产生A₀ 和B₀ 两种主要产物以外，还能够产生B₁、B₂、C₀、D₀、E₀ 和C₀ 等12种类似物，不同氨基酸侧链修饰或氨基酸连接顺序的不同导致纽莫康定化合物的结构多样性^{[ 7]}。在6个氨基酸残基上(图2 )，有4个残基(位置1-4 )会发生可选择的羟基化与氨基酸的掺入。

图2 纽莫康定结构类似物

位置1( P1，脯氨酸残基 )有三个羟基化模式。C₀是B₀的结构异构体，在脯氨酸C-4的羟基化；D₀在脯氨酸的C-3和C-4位有两个羟基；而E₀则是残基1上没有羟基。

位置2 ( P2，鸟氨酸残基 )有四个羟基化模式。B₀在鸟氨酸的C-4和C-5被羟基化，而B2在这两个位置则没有发生羟基化。B₅和B₆是同分异构体的分别在在C-5和C-4存在一个羟基。D₂在有两个位置发生变化：在位置1的脯氨酸上有两个羟基，同时在位置2的鸟氨酸的无羟基。

位置3( P3，苏氨酸残基 )，当丝氨酸替代苏氨酸时造成了两个”丝氨酸结构类似物”： B₀的丝氨酸类似物和B₅的丝氨酸类似物，这是第二种在两个位置上发生变化的结构类似物。

位置4( P4，鸟氨酸残基 )没有被羟基化就形成了B1。

2 国内外丝状真菌老化问题的研究概况

2.1 丝状真菌老化的机理与假说

老化现象发生在所有生物中，是一种基本生命现象，它的特点表现为不同水平上的衰退，并最终导致死亡^[8]。真菌的老化模式和动物的老化模式不同。丝状真菌作为一种单体生物，通常认为是不会老化的^[9]。但也存在一些明显的特殊现象。如现出一种特殊的老化显型的丝状的子囊菌属柄孢壳菌^[10]。这种显型是通过与老化相关的菌丝体生长速度减慢所表现的。所有自然个体都有气生菌丝的减少和末梢菌丝色素的增加的体现。

通常，在实验室中发现真菌机体的死亡是有规律的，人们起初只是认为是因为实验人员在传代过程中不当操作，导致真菌死亡^[11]。后来人们研究发现，这种现象并不是人为造成的，而是一种衰亡模式。关于真菌老化，主要集中于Podospora，Aspergillus 和 Neurospora 三种模式真菌上。虽然它们的老化机理各不相同，且与高等真核生物的老化不直接相关。但是有研究表明，人类线粒体疾病和真菌的老化过程有类比性^[12]。另外，真菌有丝分裂后期的寿命理论和自由基伤害理论为高等真核生物的老化提供了模型^[12-13]，早期的真菌老化现象发现在Podospora anserine^[14-16]中，这种真菌的老化表现为，在菌龄低时可以正常生长，但当菌丝长到一定长度的时候，菌丝生长速度减慢，最终死亡。说明在P.anserina中，菌丝生长的长度是其生命过程的一个表现。还有，频繁的传代培养也可加速菌丝的死亡^[17]。

老化理论假说主要有以下几种：

1）生活速率理论：变温动物中，降低体温和代谢速率可延长寿命。从特殊代谢速率与最大卡路里消耗角度讲，不同生物种不同的，不同生物种寿命不同，部分原因是它们以不同速率消耗了它们自身的额定能量势。普遍认为，特殊代谢速率与最大寿命潜能成反比。许多不同假说想解释卡里路限制机理问题。一个认为卡里路限制减缓新陈代谢，所以降低了活性氧（ROS）的毒性产生，从而减缓了老化。另一个认为卡里路限制诱导产生了大范围的机体应答，从而减缓了老化^[18]。

2）体细胞变突理论：体细胞执行其正常功能过程中，会发生某些突变，比如：可遗传点突变或者染色体部分缺失、易位及交链等。这些突变会以一定频率出现，最终导致老化发生。

3）错误灾变理论：生物体的代谢过程中，有害生物化学反应随年龄增长呈指数增加。生物学家称其为”正反馈环”。其含义是：错误不仅能发生在核糖体蛋白质合成过程中，也可以发生在 DNA 和 RNA 多聚糖合成中，这些错误的产物又将错误信息反馈回来，最后因错误的积累导致了灾变。

4）DNA 配对理论：一些研究结果证明，DNA 复制过程中的正确配对率随年龄的增长而下降^[19]多聚酶在正确配对、识别错误、进行较正等方面活力的下降，则有可能造成突变，使老化发生。

5）线粒体老化理论：^[20]在研究真菌老化的基础上提出了一个关于线粒体老化的”一般化错误理论”。随后 ^[21]在研究动物细胞老化的过程中又发展了这个理论；这个理论的中心点则是强调：线粒体在老化的细胞中是个最薄弱的点。、

6）自由基理论：普遍认为 ROS 在老化过程中起重要作用，且部分 mtDNA 的不稳定性及线粒体功能障碍也许都是因 ROS 的积累诱导 mtDNA 损伤引起。年幼细胞中代谢是正常的，如一些酶：谷胱甘肽还原酶（GR）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽氧化酶（GPX）、过氧化物酶（POD）、超氧化物歧化酶（SOD）等，它们都具很高的抗氧化活性。但在老化细胞中，这些活性则降低。

2.2真菌老化的研究方法

2.2.1形态学研究

菌丝在老化过程中必然会导致形态上的变化，包括宏观结构和微观结构。菌丝老化后，其生命力衰退，色素分泌增加，细胞中空泡增多、甚至破裂^[22]。老化的菌种接入培养料后，表现为菌丝生长慢，抵抗杂菌能力弱，且老化现象不会传给子代。老化菌丝表现为空泡的形成，核和线粒体膜的分解，线粒体脊的消失和基质中高密度物质的积累, 而且，老化的细胞经常会伴随液泡数量的增多和体积的增大^[23]。从菌丝形态上观察菌丝细胞老化过程的变化是研究老化现象最直观、有效的方法。尤其是电镜技术被公认为是检测细胞形态变化最可靠的方法^[24]。

2.2.2生理学研究

菌丝老化过程中，内部会发生生理变化，包括膜脂过氧化和膜完整性的破坏，染色体和核酸的损伤，细胞组成成分和酶活性的变化，有毒物质的积累，合成及修复能力的降低等^[25]。丙二醛（MDA）是膜脂过氧化产物之一^[26]，通常利用它作为脂质过氧化的指标，表示细胞膜脂过氧化程度和样品对逆境条件反应的强弱^[27]。有研究表明^[28]，丙二醛（MDA）含量变化与种子活力的高低呈负相关，随着老化时间延长，种子中 MDA 含量会增加，同时细胞内含物外渗量也会增加，由此推测膜损伤及活力降低的重要原因可能是种子中膜脂不饱和脂肪酸的过氧化作用。

清除生物体内活性氧或其它过氧化物自由基的关键酶类包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物酶（POD）和过氧化氢酶（CAT），它们能清除细胞中由脂质过氧化产生的有毒物质，维持膜结构完整性^[29]。它们的活性降低，会使活性氧增多，使膜脂过氧化作用增强，从而使细胞膜的正常组分及膜结构受到破坏，从而严重影响膜功能^[30]。超氧化物歧化酶（SOD）可以超氧阴离子为基质来进行歧化反应，将毒性较强的超氧阴离子转化成毒性较小的 H₂O₂，这有利于去除活性氧的毒害，减少脂质过氧化作用^[31]。过氧化氢酶（CAT）在细胞代谢过程中有重要作用，特别与种子的萌发休眠代谢及抗病、抗逆有关。过氧化物酶（POD）对各种不良环境非常敏感，是一种诱导酶，可与其它酶共同作用，去除体内的活性氧等有害物质，延缓衰老。

故而，对菌丝老化过程生理指标（如 MDA 含量和 SOD、POD、CAT 活性等）的测定，能了解丝状真菌老化的过程与生理变化之间的关系，进而利用外界因素，比如添加一些可增强相关酶活性的无机盐等等，用来清除有害物质，延缓机体老化进程。

3无机盐对菌种老化的影响

镁是很多酶的活化剂，如乙酰 CoA 合成酶、RuBP 羧化酶、己糖激酶、核糖核酸聚合酶等。Mg² 可与质膜上的 ATP^-和 ADP 结合成为 Mg² -ATP 和 Mg² -ADP 的复合形式^[32]。另外镁可调和基质中的酸碱平衡，与钙元素产生拮抗作用，添加 MgSO₄的菌丝长速减慢，可能与 Mg² 和培养基中的Ca² 拮抗有关。镁离子对超氧化物歧化酶（SOD）、脂膜氧化产物丙二醛（MDA）、过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）的活性有影响^[33]。自由基理论认为，衰老过程是体内去除自由基系统不平衡进而导致自由基损伤反应和细胞与组织中不断产生自由基的总和^[34]，衰老与活性氧代谢成正相关^[35]。镁可提高 SOD、POD、CAT的活性，亦可降低MDA 的含量，对菌丝的老化起到一定延缓作用。

低浓度 NaCl 可诱导机体内 POD、CAT、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽转移酶（GST）、谷胱甘肽还原酶（GR）的含量提高及MDA 以及 H₂O₂的含量降低^[36]，减少活性氧自由基对机体的损害。此外，Cl^-有调节细胞内电荷平衡的作用，也可减少有害离子的积累。进而延缓菌丝体的老化。但过高浓度的 NaCl ，可使细胞膜的完整性被破坏，使细胞膜选择透过性下降甚至丧失，Na 、Cl^-等在细胞中的大量积累，使K 、Ca 等元素的含量降低，造成这些元素的缺乏，细胞内的离子失调，引发一系列的代谢紊乱^[37]，并可破坏种子细胞膜的结构与功能，使种子活力下降乃至失去萌发的能力^[38]。并且，过多的 NaCl 可使水势降低，使菌丝细胞吸水困难，造成细胞内缺乏水分 ^[39]，影响菌丝体生长，降低其生长代谢的速度，减缓菌丝的长速。

钙是细胞膜重要组成部分，以离子状态控制细胞的生理活动，比如降低细胞膜通透性，维持细胞膜与壁结构，并可以促进菌丝体生长及子实体形成。钙还可以维持细胞染色体的稳定。钙作为偶联胞外信号和胞内生理生化反应的第二信使，传递细胞内外的信息^[40]。近年来研究发现，在有外源 Ca² 或 Ca² 载体存在时，细胞能迅速产生 O^2-和 H₂O₂等活性氧分子，从而启动机体内其它信号，引发一系列保护性的生理反应，形成活性氧防御酶系统 SOD、CAT、 POD，避免活性氧毒害作用^[41]。实验中 CaCO₃有促进老化作用，可能与其含量过高所产生 O^2-和 H₂O₂等活性氧分子的含量快速增加，及与消除活性氧分子之间失去平衡导致机体损伤发生老化有关。

钾对细胞的生长发育起重要作用，它主要以可溶性无机盐的形式存在于细胞液中，或以离子的形式吸附在原生质体胶原表面。钾有两个突出特点：一是可以高速透过生物膜；二是它与酶促反应关系紧密。钾是多种酶的催化剂，有 60 多种酶需要钾离子作活化剂，这60 多种酶可分为合成酶、氧化酶和转移酶三大类^[42]。此外，蛋白质合成必须有钾参与。钾在活性氧代谢中也起着重要作用。它可减少活性氧产生，降低 MDA 的含量，增加 SOD、POD、CAT的活性，钾含量过低，SOD 等酶的活性显著降低，其保护功能不能得到发挥，自由基产生与清除反应间平衡被打破，使膜质过氧化作用加强，积累大量 MDA，造成膜的伤害，表明钾对自由基的伤害起保护作用^[43]。但是高浓度钾可能会抑制细胞对 Ca² 和 Mg² 的吸收^[44]，从而减缓菌丝长速。另外，磷是核酸、磷脂和核蛋白的主要成分，也是细胞质和细胞核的组成成分；其次也是NAD 、FAD、ATP、NADP 、CoA 等的成分，参与有机物合成及转化、呼吸代谢、同化物运输分配多种生理生化过程^[45]，因此磷与细胞的分裂生长、菌丝体的生长发育有密切关系。所以，较低浓度的KH₂PO₄既可以抑制菌丝的老化，又可以促进菌丝的长势。

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现已发现多种棘白菌素类药物，按结构特征大致可分为三类：echinocandin 类、pneumocandin 类和含硫脂肽类。

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表1卡泊芬净的研发历程