文献综述

1. 概述

1.1 前言

图1：马来酸桂哌齐特的结构式

马来酸桂哌齐特是钙离子通道阻滞剂，在临床上主要用于心脑血管疾病的治疗。马来酸桂哌齐特的分子式是C26H35N3O9。英文名称Cinepazide Maleate，化学名称（E）-1-{4-[(3#8217;,4#8217;,5#8217;-三甲氧基肉桂酰基）]1-1哌嗪}乙吡咯啶顺丁烯二酸盐[1-2]，结构式如图1所示。

1.2 马来酸桂哌齐特的性质、作用及市场需求

1.2.1 性质与作用

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过Ca 跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。

马来酸桂哌齐特能增强腺苷和环磷酸腺苷（cAMP)的作用，降低氧耗。

马来酸桂哌齐特还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过毛细血管的能力，降低血液粘性，改善微循环[3-4]。

因此，马来酸桂哌齐特临床上主要用于治疗下列疾病：1、脑血管疾病，如脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；2、心血管疾病，如冠心病、心绞痛、可与其他药物合用治疗心肌梗塞；3、外周血管疾病，如下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎，诺雷氏病等[5-6]。

1.2.2 市场及其背景

心脑血管疾病已成为威胁人类健康的主要疾病，严重影响着人类的生存质量，并已明显呈现年轻化，低龄化的趋势[7]，及早、有效的治疗心脑血管疾病，减少患者的死亡率和致残率是十分重要的[8]，因此急需开发出有效、安全的药物[9]。

2 合成方法

将马来酸桂哌齐特的合成方法归纳为两类：①一类以氯乙酰氯、四氢吡咯和无水哌嗪为原料，经酰胺化、N-烷基化、酰胺化3步反应制得桂哌齐特游离碱，然后与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特[10]。②另一类以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为起始原料，于室温下制成酰氯后与〔(1-四氢吡咯羰基) 甲基〕哌嗪进行取代反应，再与顺丁烯二酸成盐即制得桂哌齐特[11]。

2.1经酰胺化、N-烷基化、酰胺化3步反应后成盐制得马来酸桂哌齐特[12-13]

1、化合物2的合成：向2L四口反应瓶中依次加入氯乙酰氯（130mL,1.65mol）、二氯甲烷（800mL），搅拌均匀，降温至0℃，搅拌下缓慢滴加四氢吡咯（125mL,1.5mol）、三乙胺（215mL，1.65mol）的二氯甲烷（100mL）溶液，滴加过程中控制温度不超过0℃，

滴加完成后保温反应0.5h，升至回流继续搅拌2h，反应液依次用水、饱和NaCl洗涤，干燥，浓缩滤液，回收二氯甲烷，残留物室温放置固化得2（155g，收率70.3%），mp43～45℃，HPLC法检查纯度98%。

2、化合物3的合成：向2L四口反应瓶中依次加入无水哌嗪（345g，4mol）和无水乙醇（900mL），搅拌溶解后，加入无水碳酸钾（193g，1.4mol），缓慢滴加氯乙酰基吡咯啶（147g，1mol）的乙醇（200mL）溶液，滴毕后室温反应2h，抽滤，浓缩滤液，得油状物，加入丙酮（300mL），冷却搅拌，析出过量哌嗪，抽滤，减压蒸干滤液，得淡黄色油状物，室温固化，得3（160g，收率81%），mp74～76℃。

3、化合物4的合成：向2L四口反应瓶中依次加入3,4,5-三甲氧基肉桂酸（238g，1mol）和二氯甲烷（1300mL），搅拌溶解，滴加氯化亚砜（110mL，1.5mol），滴毕，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，加入60～90℃石油醚（2L），机械搅拌，析出固体，抽滤，得黄绿色固体粉末4（241.4g，收率94.0%）

4、化合物5的合成：向3L四口反应瓶中依次加入4（205g，0.8mol）和二氯甲烷（1.5L），搅拌溶解，降温至0℃，滴加3（157.6g，0.8mol）、三乙胺（125mL，1mol）的二氯甲烷（300mL）溶液，滴加过程中控制温度不超过0℃，滴毕反应0.5h，回流搅拌反应2h，反应液用5%盐酸溶液提取3次，合并水层，用40%NaOH溶液调pH值12。再用二氯甲烷提取，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩得油状物，加乙酸乙酯加热溶解，放冷析晶，过滤，得类白色结晶5（250g，收率75%），mp136～138℃。

5、目标化合物1的合成：向3L四口反应瓶中依次加入5（250g，0.6mol）和无水乙醇（1.75L），稍加热溶解，滴加马来酸（84g，0.72mol）的无水乙醇（380mL）溶液，滴毕，室温搅拌，析出白色固体，抽滤，无水乙醇重结晶，真空干燥得白色晶体1（300g，

收率94%），mp172～173℃

如图2：

图2：桂哌齐特合成路线

2.2于室温下制成酰氯后进行取代反应,再成盐即制得桂哌齐特[14-15]

1、3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(3)的合成：3,4,5-三甲氧基肉桂酸2.3g(9.8mmol),悬浮于10mL环己烷中,搅拌下加入7.2g氯化亚砜,成均匀溶液,室温放置过夜。低于50℃减压蒸除氯化亚砜,加入2.4mL环己烷重蒸1次,溶于6mL二氯甲烷中待用。

2、1-〔(1-四氢吡咯羰基)甲基〕-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(5)的合成〔(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪1.6g(8.1mmol)溶于16mL二氯甲烷之中,冰浴冷却,保持内温低于10℃慢慢滴加至上述溶液中,室温搅拌4h。加入10mL水,充分振摇分出水层,有机层加入5%盐酸10mL,充分振摇。将2次水层合并,用5%氢氧化钠溶液中和至pH9～10。用二氯甲烷10mL萃取3次,以饱和氯化钠水溶液10mL洗涤2次,无水硫酸钠干燥过夜。过滤,减压蒸除二氯甲烷,得到2.34g棕黄色黏稠物质,产率69.4%。

3、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(1)的合成取0.42g上述中间体5,溶于4.4mL无水乙醇,加入到顺丁烯二酸0.14g(1.2mmol)与0.6mL无水乙醇形成的混合溶液中,室温静置6h,得到0.27g白色结晶。产率51.9%,mp130～132℃

如图3：

图3：桂哌齐特的合成路线

参考文献：

[1] 北京四环制药有限公司.马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法[P].中国：CN101225075,2008-7-23.

[2] 北京四环制药有限公司.马来酸桂哌齐特二倍半水合物及其制备方法[P].中国：CN102086178,2012-11-07.

[3] 大连理工大学.一种马来酸桂哌齐特的合成方法[P].中国：CN101508684,2011-07-20.

[4] 北京四环制药有限公司.桂哌齐特一水合物、晶型及其制备方法[P].中国：CN101735172,2012-07-11.

[5] 王颖.马来酸桂哌齐特的制备方法[P].中国：CN101955472,2012-11-14.

[6] 北京四环制药有限公司.桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途[P].中国：CN101704801,2011-06-01.

[7] 北京琥珀光华医药科技开发有限公司.一种马来酸桂哌齐特的制备方法[P].中国：CN101973965,2011-02-16.

[8] 沈阳亿灵医药科技有限公司.桂哌齐特加成盐及其制备方法[P].中国：CN102060808,2011-05-18.

[9] 江苏神龙药业有限公司.一种桂哌齐特的合成方法[P].中国：CN10222958,2011-11-02.

[10] 刘文涛,郑德强,李帅,刑贞琦.马来酸桂哌齐特的合成工艺改进[J].食品与药品,2012,14(01):35

[11] 徐娟,王林.血管扩张药桂哌齐特的合成研究[J].中国新药杂志,2003,12(8):1

[12] 高建华.马来酸桂哌齐特合成方法：CN200410009826.0[P].2004.

[13] Fauran C P, Raynaud G M, Pourrias B M, et al. Derivatives of 1-(3,4,5-trimethoxy cinnamoyl) piperazine and process for their preparation:US 3634411 [P].1997.

[14] 北京四环制药有限公司.马来酸桂哌齐特改进的制备方法[P].中国：CN100572378,2009-12-23.

[15] 罗军.马来酸桂哌齐特的制备方法[P].中国：CN101260092,2011-07-20.

待研究或者解决的问题：

现在已经有多种方法来制得马来酸桂哌齐特，但是所得的产物的纯度不同，效率及难易程度也有很大差异。就算同种方法如果其中的试剂浓度等不同所得产物纯度也不同，所以要找到一种兼顾效率、纯度以及安全性的合成途径。

研究手段

1.对途径一进行平行实验，分别改变氯乙酰氯的用量、四氢吡咯的用量、无水哌嗪用量找到最合适的途径。

2.对途径二分别研究3,4,5-三甲氧基肉桂酸的用量对合成途径的影响找到最佳用量。

3.综合比较1和2，找到最佳途径。