文 献 综 述

1.选题的背景和意义

痛风是一种古老的疾病，困扰人类已久。近些年来，随着我国人民经济上的日益富足，生活水平不断提高，饮食结构发生变化，对高蛋白食物的摄入不断增加，痛风患者的人数也随之增长，发病率逐年上升。据流行病学调查研究估计，我国成年人中有将近9300万高尿酸血症患者。患者数目十分庞大，并且，近年来痛风发病率呈现出显著上升且呈年轻化的趋势。目前，痛风已经逐渐发展为继高血压、高血脂和高血糖后的第4种代谢性疾病，高尿酸血症已被列为心血管疾病的独立危险因素。关节炎的周期性发作使痛风患者们饱受折磨，生活质量收到严重影响。

同时，痛风也是一种世界流行的代谢病，欧美国家痛风的发病率较高，占总人口的0.13％～0.37％，年发病率为0.20％～0.35％。2010年，美国成年人患痛风率为3.9%，全美确诊患有痛风的患者人数约为830万，且患病率也呈现出逐年升高的趋势，患者人数正在迅速增加。

可见，痛风这种疾病严重威胁到了人类的健康。而因为发病机制发杂，痛风的治愈效果不容乐观，困难重重。作为第二大代谢疾病，仅次于糖尿病，应当引起我们的高度重视。

2．痛风的主要成因

痛风是由于核苷酸代谢紊乱所导致的一种严重的慢性衰弱性疾病，也是最普遍的炎症性关节炎，其发生的根本原因是高尿酸血症，而高尿酸血症一般是由于尿酸产生过多或尿酸代谢异常引起的。患者因遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢紊乱，因体内尿酸合成过多或尿酸排泄过少而导致体内血尿酸水平过高，当血尿酸水平高于6．8mg#183;dL^－1时，尿酸盐在关节、肾脏中结晶并沉积。由于尿酸单钠盐（MSU）在关节等部位沉积，进而引发一系列炎症反应,从而引起关节炎症和疼痛。

3.痛风的现阶段用药

降尿酸药物(uratelowering therapy，ULT)根据作用机制不同可分为两类:抑制尿酸生成的药物和促进尿酸排泄的药物。二者可以达到降低并维持血尿酸水平≤6 mg#183;dL^－1的治疗目标

通过药物降低血尿酸水平是预防和治疗痛风以及高尿酸血症的有效方法，目前临床上治疗常用的降低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制剂别嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)以及尿酸排泄促进剂丙磺舒(probenecid)和苯溴马隆(benzbromarone)。

临床治疗急性痛风发作首选秋水仙碱一类抗炎药物，控制痛风发作依靠别嘌呤醇、非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂及苯溴马龙等尿酸重吸收抑制剂。

4.现存痛风药物的不足

然而这些药物仍存在明显的缺点，治疗中有些毒副作用较大或应答不完全，所以不能适用于所有痛风患者，局限性较大，无法完美应用于临床。

研究证明，达到治疗目标将会减少痛风症状，缩小痛风石沉淀，并提高痛风患者的生命质量。如果能将血尿酸水平进一步降低，这些效果会出现得更快。然而，在应用XOI进行的大型随机临床试验中，约有40%～70%的患者不能达到目标血尿酸水平，50%～80%不能维持目标水平。在应用现有药物不能有效控制血尿酸水平的情况下，患者的需求十分迫切，科研人员也努力致力于新型降尿酸药的开发中。

5.国内外研究概况

lesinurad是由阿斯利康公司研发的一种全球首个尿酸盐重吸收转运因子（URAT1）抑制剂，作为一种新型的痛风治疗候选药，于2015年12月22日被美国FDA批准与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合用于治疗痛风相关的高尿酸血症。一经上市，成为重磅炸弹式的原研药物。

lesinurad最早是由抗病毒药物REDA806 发展而来，为后者的体内代谢产物。其合成方法已有文献报道，但是工艺大多描述不清楚，部分反应步骤产率很低，因此明确一条lesinurad的实用合成路线的任务迫在眉睫，lesinuard首仿药的研制也已经成为国内市场的迫切需求。

6.lesinurad的介绍

lesinurad是抗病毒药物RDEA806(一种非核苷类逆转录酶抑制剂)的体内活性代谢产物。化学式为2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫)乙酸钠，分子式为C17H14BrN3NaO2S。

7.lesinurad的作用机理

尿酸盐重吸收转运因子（URAT1）是一种阴离子转运体，它位于肾脏的近曲小管上，负责肾脏中大部分的尿酸重吸收，是近年来发现的一个可用于治疗高尿酸血症和痛风的新靶点。

URAT1能够将尿酸从管腔转入近曲小管上皮细胞并转化为单羧酸盐，lesinurad主要通过抑制肾小管尿酸盐转运蛋白1(URAT1)增加尿酸的排泄来治疗痛风。药动学、药效学以及临床试验显示，lesinuard 钠盐对轻中度肾功能不全的痛风患者治疗有效，耐受性良好，且能剂量相关性降低血浆中尿酸水平。

lesinurad联合黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇、非布司他）治疗高尿酸血症相关的痛风，作为选择性尿酸再吸收抑制剂，可阻断 URAT1 转运，通过使尿酸排泄正常化及降低尿酸的血清水平来缓解疼痛症状，为广大痛风患者带来了福音。

8.lesinurad的联合用药

lesinuard钠盐与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可增加痛风患者的应答率，有效加速降低痛风患者的血尿酸，安全性较高。lesinurad分别与非布司他、别嘌醇联合用药可以平稳降低痛风患者尿酸水平，且对别嘌醇和非布司他耐受的高尿酸血症及痛风患者有明显的降低尿酸作用。

患者在服用 lesinura的过程中如需同服CYP2C9的抑制剂(氟康唑、胺碘酮等)需慎重。同时，lesinurad与CYP2C9的诱导剂(利福平、卡马西平等)同服时，治疗作用可能降低。lesinurad能降低西地那非和氨氯地平的血药浓度，当CYP3A底物与lesinurad同时使用时，需做考虑。激素类避孕药与lesinurad同服，可靠性可能会下降。阿司匹林剂量＞325 mg#183;d^－1时，会降低lesinurad与别嘌醇联合使用的疗效。环氧化物酶抑制剂可能会影响lesinurad的代谢，lesinurad不能与之同服。

9. 总结和展望

综上所述，lesinurad是迄今第一个被批准上市的口服选择性尿酸重吸收抑制剂，与 XOI 合用可同时达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。随着痛风发病率逐年升高，痛风已成为威胁人们健康的主要疾病之一。lesinurad的上市为临床治疗难治性高尿酸血症、慢性痛风石性痛风提供了新的治疗手段，但其有效性和安全性还有待上市后大规模临床应用结果的验证。

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问题

本课题主要研究的是lesinurad关键中间体的合成，其合成方法已有文献报道，但是工艺大多描述不清楚，部分反应步骤产率很低。因此，我们要找到一条实用的合成lesinurad的路线。

研究途径

1前期准备：收集相关资料，查阅中外文献，请教老师和同学讨论。学习掌握lesinurad的性质、结构特点、合成方法，了解其药理性质、作用机制

2实验室数据测定 有针对性地设计不同的实验方案，确保其安全性、可行性

3资料整理 归纳整合所得结果

4撰写论文 将实验数据总结，以文字的形式表达