1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

1.1研究背景

过敏性疾病是由于人体对于环境中无害的蛋白质（过敏原）产生的异常免疫反应。在过去几十年中，过敏性疾病和哮喘有了显著增加，影响了发达国家20%的人口^[1]。马来酸卡比沙明（Carbinoxamine Maleate,CAM）于 1982 年首次获得美国 FDA 批准上市，已在临床应用多年，被证明是安全有效的。它具有显著的抗胆碱作用，对于不同的病人可能产生不同程度的镇静作用，除了治疗过敏性鼻炎之外，它还对刺激性咳嗽，恶心，呕吐，眩晕甚至晕车有显著的疗效。

1.2马来酸卡比沙明概述

1.2.1马来酸卡比沙明性质

马来酸卡比沙明外观为白色结晶性粉末，无刺激性气味。熔点为116~121℃。马来酸卡比沙明水溶液（1→100）pH为4.6~5.1，在260nm处有最大吸收波长，易溶于水。 化学名称为2 - [（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基] -N，N-二甲基乙胺（Z）-2-丁烯二酸盐（1:1），其具有以下结构^[2]：

C16H19ClN2O#183;C4H4O4 MW = 406.86

1.2.2马来酸卡比沙明药理作用机制

CAM是一类乙醇胺类抗组胺药物^[3]。它具有显著的抗组胺作用，对于不同的病人可能产生不同程度的镇静作用。除了治疗过敏性鼻炎之外，它还对刺激性咳嗽，恶心，呕吐，眩晕甚至晕车有显著的疗效。同时，CAM还会与其它药物联合使用，治疗药物诱导的锥体外系症状以及治疗帕金森氏病的轻度病例。CAM并不抑制组胺的释放，而是在人体子宫、胃肠道、气管、支气管肌肉与组胺竞争H1受体的结合点，从而达到拮抗组胺的目的。

1.2.3马来酸卡比沙明的临床应用及市场前景

CAM于1982年首次获得美国FDA批准上市，已在临床应用多年，被证明是安全有效的。常用剂量为每天6~16mg。在2003年、2008年、2010年、2011年先后先后有糖浆、片剂等多种剂型上市，说明CAM在临床上占有一席之地。2013年，美国FDA批准了CAM（Karbinal ER）缓释口服混悬液上市（每5mL的Karbinal ER缓释口服悬浮液含有与policirex相当于4mg马来酸卡比沙明的阿糖胞苷和以下非活性成分：无水柠檬酸，草莓香蕉香精，甘油，高果糖玉米糖浆，对羟基苯甲酸甲酯，改性食品淀粉， 聚山梨醇酯80，聚乙酸乙烯酯，聚维酮，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水，焦亚硫酸钠，聚苯乙烯磺酸钠，蔗糖，三醋精和黄原胶^[2]），用来治疗2岁及以上儿童季节性和长期性过敏性鼻炎^[4] 。马来酸卡比沙明作为有效的抗过敏治疗药物，在中国每年有上亿的市场销售额，且在中国的生产厂家为数不多，具有良好市场潜力。

1.3离子交换树脂^[5]

1.3.1离子交换树脂技术在药物制剂中的研究进展

离子交换树脂是一类具有立体网状结构的聚电质类功能性高分子材料，它带有可解离的酸性或碱性基团，可以与溶液中带有正/负离子的药物结合形成药物树脂^[6]。离子交换树脂主要由三部分组成^[7]：具有空间立体结构的网状骨架；与网状骨架以共价键牢牢结合的活性基团；与活性基团以离子键结合，带有相反电荷，有交换功能的平衡离子^[8]。根据酸碱性和活性基团上可以交换的离子类型可以分为强酸性阳离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂、强碱性阴离子交换树脂以及弱碱性阴离子交换树脂四种类型^[9]。自离子交换树脂被引入药学领域以来，就取得了引人注目的成绩，取得较好的治疗效果和经济效益。

1.3.2离子交换树脂的载药原理

药物在溶液中电离，变为带电荷的药物离子，药物离子在溶液中扩散至离子交换树脂的表面和骨架网状结构的内部，并与其活性基团上的平衡离子发生交换反应，以化学键的形式与离子交换树脂结合，并且药物本身的理化性质基本不发生改变^[10]。

1.4树脂载药的方法

1.4.1间歇法树脂载药

将精确称重的药物溶解在200ml软化水中，加入Indion 244，所用量为1:1。 将该混合物搅拌4小时，并通过Whatman滤纸过滤。 用去离子水洗涤药物树脂酸盐直到洗涤显示没有痕量的药物^[11]。

1.4.2静态树脂载药

称取适量的药物溶于去离子水中，将树脂加入到药物水溶液中，持续磁力搅拌。按设定的时间取样，0.45μm滤膜过滤，并用蒸馏水稀释至适当浓度，于260nm处紫外扫描，测定溶液中CAM的含量。载药完成后，使用水循环真空泵抽滤，双蒸水洗涤药物树脂的表面，50℃干燥即可^[12]。

1.5马来酸卡比沙明药物树脂包衣工艺研究

单纯的药物树脂有一定的缓释作用，但是只依靠离子交换作用无法得到较为理想的缓释效果，因此需要进一步在药物树脂的外面添加一层阻滞材料，得到缓释效果良好的药物树脂微囊。树脂常用的包衣方法有乳化-溶剂挥发法、界面缩聚法、非溶剂法、喷雾干燥法以及流化床包衣法等^[13]。

1.6马来酸卡比沙明的测定

1.6.1 HPLC法

RP-HPLC在环境温度下在Inertsil CN-3柱（250mm#215;4.6mm，5μm）上进行。 流动相由乙腈 - 蒸馏水（pH 3.5）组成，使用正磷酸，比例为70:30（v / v）。 使用0.45μmMillipore膜过滤器（Billerica，MA）过滤流动相并以1.5mL min-1的速率递送。 注射体积为20μL，检测在220nm进行^[14]。

1.6.2直接和差分脉冲极谱法

在滴汞电极（DME），静态汞滴电极（SMDE）和悬挂式汞滴电极（HMDE）对Ag / AgCl测量扩散电流（i（d））和峰值电流（I-p）在-645至-650mV的范围内发生还原马来酸卡比沙明的半波电位（E-1/2）和峰电位（Ep）。校准曲线i（d）= f（C）和Ip = f（C）在12.0-238.0μgmL（-1）和0.95-476.2μgmL（-1）范围内是线性的，相对标准偏差（RSD）分别为2.5和4.3％，使用DCP和DPP^[15]。

参考文献

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2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

1.树脂载药的方法

(1)间歇法树脂载药

(2)静态树脂载药