1．结合毕业设计（论文）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写

2000字左右的文献综述：

文 献 综 述

1.ABT263简介

ABT-263是由雅培制药开发的一种可诱导细胞凋亡的小分子 Bcl-2抑制剂。作为抗肿瘤药物，研发初期时作为抗肿瘤药物的经口给药，用于老年小鼠或者辐射引起的造血系统早老性疾病的治疗。结果显示ABT-263能有效的清除衰老细胞，包括骨髓和肌肉中衰老 "干细胞"。清除衰老细胞可以减轻辐射诱导的骨髓的早老性改变，并且还能使正常老年小鼠干细胞功能复原。

ABT-263属于雅培公司开发的候选抗癌药物ABT-737的类似物，但ABT-263具有更多的优点，而且口服有效。临床前模型试验表明，ABT-263的口服生物利用度依据所采用的配方不同，可达20%-50%。其作用机制可能为：通过扰乱BCL-2同预死亡蛋白的相互作用，诱发凋亡而发挥抗癌作用。药理学研究显示，本品对小细胞肺癌（SCLC）和急性成淋巴细胞性白血病（ALL）小鼠的总有效率（ORR）为100%；在接种了Bcl-2依赖的SCLC细胞系NCL-H146的小鼠中，本品的疗效明显高于紫杉醇、长春新碱、卡铂、顺铂、环磷酰胺和依托泊苷等药。

2.ABT263化学结构

本品化学名为:N-[ 4-[ 4-[ 2-(4-氯苯基)-5, 5-二甲基-1-环己烯基甲基 ]哌嗪 -1-基 ]苯甲酰基] -4-[ 3-(4-吗啉基 )-1(R)-(苯硫基甲基 )正丙基氨基 ] -3-(三氟甲基磺酰基 )苯磺酰胺。

本品分子式为:C47 H55 ClF3N5 O6S3

3.ABT263片段合成-3

3.1 ABT263片段合成-3的结构式

ABT263片段合成-3的合成步骤包括：

（1）采用(R)-N-叔丁氧羰基天冬氨酸-4-苄脂为起始原料，溶于有机溶剂中，-10℃加入碱，然后滴加氯甲酸脂，反应20-30分钟后，加入还原剂，滴加醇，反应结束后，减压法去除有机溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，合并，干燥浓缩，过柱得到化合物1；所述的有机溶剂是乙醚，四氢呋喃或二氧六环；所用碱为三乙胺，二异丙基乙胺，所用还原剂为硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所用醇为甲醇或乙醇；其中化合物1的结构式：

（3)

（4）将所述化合物3溶于有机溶剂中，加入吗啡琳、还原剂和少量酸，调节PH到3，反应24小时，加入10%氢氧化钠终止反应，乙酸乙酯萃取，合并，干燥，浓缩，过柱得化合物4；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；所述还原剂为硼氢化钠、三乙酰硼氢化钠或氰基硼氢化钠；所述酸为盐酸或冰醋酸；其中，化合物4的结构式为

（5）将化合物4溶于有机溶剂中，加入酸，反应2-5小时，用碱调节PH至9，乙酸乙酯萃取，合并，干燥浓缩，过柱得到ABT263片段合成-3。

4.国内外研究的现状

关于该化合物的结构目前只有美国专利申请US2007027135(Benzoy1
aninoary1sulfonanide as apoptosis promoters and their preparation,pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancers)涉及到，从结构上看该化合物主要涉及三个片段的合成，片段1已经有美国专利申请US2005272744(Preparation ofN-sulfonylcarboximidamides for use as apoptosis promoters.)报道，我们采用不同的起始原料和合成路线，缩短了反应步骤，提高了产率；片段2中US2007027135对其类似物合成中采用光催化下用试剂三氯甲基碘制备，由于三氟甲基碘为气体，操作相对困难，而且光体化需要特殊的设备，氧化过程中使用重金属，带来的环境污染，该专利并没有报道合成的产率，有可能收率很低，所有这些缺点，使得该方法很难大量制备该化合物.

近年来，随着分子生物学研究的不断进展，发现肿瘤的发生与细胞凋亡的紊乱密切相关。Bcl-2是近年来发现的一个重要的凋亡抑制基因，其与肿瘤的发生、发展及预后密切相关，已成为研究的热点，近年的研究也已经表明，Bcl-2是肿瘤靶向治疗的理想靶基因。目前Bcl-2抑制剂Ventoclax已经通过了FDA批准用于治疗含染色体17p缺失的慢性淋巴细胞性白血病，其他的BH3类药物也正在进行临床试验。Letai等在研究细胞凋亡机制的基础上，创建了用于预测抗肿瘤药物敏感性的BH3分析方法。该方法在临床前的多项试验中显示了良好的效果，包括针对卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病等的多种化疗药物的敏感性预测，基于该方法的研究说明了该方法在临床上的潜在应用前景。

5.ABT263研究的目的与意义

5.1抗肿瘤药物作用机制

恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，抗肿瘤药物的研发理念也发生了重大转变。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，抗肿瘤药物已达到高选择性、低毒性的治疗效果。

恶性肿瘤的主要治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、免疫治疗和靶向治疗等，化学药物治疗是目前最有效的手段之一。化疗药物抑制恶性肿癌的机制包括诱导肿瘤调亡、阻滞肿瘤细胞周期等。其中，诱导肿瘤细胞调亡是一种抑制甚至杀灭肿瘤细胞的有效手段，主要有死亡受体通路、线粒体通路和内质网通路3条信号通路参与该过程。B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋自成员是线粒体调亡通路的重要调节因子，如Bad、Bax等可以促进调亡。Bel-2、Mel-1等可以抑制凋亡。Bc1-2家族抑凋亡蛋白的过表达往往使肿瘤细胞能逃避调亡以及对多种抗肿瘤药物产生耐药性。

5.2 Bcl-2作用机制

Bc1-2抑制剂是能诱导肿瘤细胞凋亡的一类新型抗肿瘤药物。死亡受体介导的凋亡通路是治疗肿瘤的理想方案。凋亡通路中具有复杂的调控机制,控制细胞的生死存亡。其中有多类抗凋亡因子,致使肿瘤细胞对凋亡信号耐受,使得凋亡在肿瘤治疗领域的应用受限。

细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主而有序的死亡过程，其始发于细胞内外的死亡信号，经过一系列传递，触发某些基因的转录和翻译，这些基因的表达产物引起细胞内一系列生化及结构改变，导致细胞凋亡。凋亡过程中的DNA发生片段化，细胞皱缩分解成凋亡小体，被巨噬细胞吞噬，凋亡是多基因严格控制的过程，Bcl-2抗凋亡基因被认为能阻止细胞的凋亡从而延长细胞的生命，其主要机制是Bcl-2基因发生（t14:18）染色体易位，Bcl-2与14号染色体上的q32免疫球蛋白重链lgH的基因重新整合，重拍的基因组和附近的Eu增强子激活，从而使Bcl-2基因发生高表达。

由于在癌细胞中高度表达，Bcl-2家族蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤的作用。目前，Bcl-2家族蛋白已成为抗癌药物研发的重要靶标之一。Bcl-2家族蛋白抑制剂是低分子量的抑制剂，一般具有较好的细胞渗透性，以促进其在体内的吸收，并且对肿瘤细胞的识别性高，这种治疗策略优于传统的细胞毒性药物的选择性。开发小分子Bcl-2家族蛋白抑制剂是治疗癌症的新策略。

5.3 ABT263的作用

化合物ABT-263能够有效诱导肿瘤细胞凋亡。Bcl-2家族蛋白在许多肿瘤细胞中高水平表达，能抑制肿瘤细胞漏亡，进而对肿瘤的形成、发展和药物耐药性起重要作用。临床前研究显示ABT-263能够杀死一定的肿瘤细胞，如非小细胞肺癌细胞，并增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。ABT-263已经进入I期临床研究，适应症包括淋巴瘤、慢性淋巴性白血病和一些实体肿瘤.

Bcl-2是重要细胞凋亡基因及调节蛋白,它能够抑制细胞凋亡、参与细胞增生的调控,对于延长细胞寿命起重要作用。ABT-263为第二代Bc1-2家族蛋白拮抗剂,对多种肿瘤作用显著，且可口服使用。其激活或超常表达与肿瘤的发生、发展相关,在肿瘤多重耐药的形成中也起着重要的作用。研究ABT-263合成片段对于抗肿瘤药物的发展有着非常重要的作用。

参考文献

[1]Mol Cancer Ther.2008,7(10):3265-3274

[2]Clin Cancer Res.2009,15(4):1126-1132

[3]Pediatr Blood Cencer.2008,50(6):1181-1189

[4]J Med Chem.2008,51(21):6902-6915

[5]MODERN ONCOLOGY,Jun 2016,VOL.24. NO.11

[6]Progress in Pharmaceutical Sciences.2009,Vol.33 No.7

[7]ONCOLOGY LETTERS 10：829-834，2015

[8]Nature Medicine 22,78-83(2016)

[9]British Journal of Pharmacology 173,471-483(2016)

[10]China Pharmacy 2016 Vol.27 NO.17

[11]Gibson CJ,Davids MS.Bcl-2 antagonism to target the intrinsic mitochondrial pathway of apoptosis[J].Clin Cancer Res,2015,21(22):5021.

[12]Journal of Military Surgeon in Southwest China. Vol.16.No.1.Jan.2014

[13]Journal of Clinical Hematology,2014 Vol.6.No.2

[14]World Notes on Antibiotics,2014,Vol.35.No.5

[15]Journal of University for Nationalities Medical Edition,2014,Vol.31 .No.4

[16]黄敏，抗肿瘤药物新靶点，中国处方药，2006,12（57）：10-15

[17]靳淑委, 王红影, 丁跃,等. 抗肿瘤药物的现状分析及发展[J]. 教育, 2015(34):88-88

２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：

1本课题要解决的问题

ABT263合成方法及优化过程，提高收率，简化工艺操作。ABT263合成片段#8212;3的化学结构分析、药理作用以及对抗肿瘤药物的影响，

2拟采用的研究手段

分析研究所查阅的中外文献中涉及的合成方法，从文献所提供的方案入手，参照文献中的实验参数选择和操作步骤，进行初步实验。分析实验现象和结果，探索出适合于本课题的实验参数、条件和方法。本实验拟采用的合成路线如下图所示：

ABT263合成片段-3

化合物5即为目标化合物。利用核磁共振、紫外光谱仪和TLC等分析检测仪器来分析实验结果。