文 献 综 述

莫沙必利（mosapride）化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基）-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺，其分子式为C₂₁H₂₅ClFN₃O₃，相对分子质量为650.05。莫沙必利是一种选择性5-羟色胺4（5-HT₄）受体激动药，通过兴奋肌间神经丛5-HT₄受体，刺激乙酰胆碱释放，增强胃及十二指肠运动^[1]。其对5-HT₃受体仅有微弱亲和性，对5-HT₁，5-HT₂，多巴胺D₂，α₁，α₂受体均无亲和性,可避免因拮抗多巴胺D₂受体导致的锥体外系反应以及催乳素分泌增多等不良反应。莫沙必利无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的作用，故具有更好的安全性^[2-3]，临床主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状；也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫以及部分胃切除患者的胃功能障碍等疾病。常见的不良反应有腹泻、腹痛、口干、皮疹、倦怠及头痛等^[4-5]。

随着社会的不断发展，竞争的日益激烈，饮食不科学、无规律等因素均可导致胃肠道平滑肌收缩无力，胃肠道动力下降，从而引起胃肠功能紊乱。胃肠道疾病是一类常见病，多发病，发病率约60%。全国十大城市用药调查分析的结果显示，目前国内胃动力药总体市场规模约3.5亿元，开发胃肠道动力药物具有广阔的市场潜力。

促胃肠道动力药在临床广泛应用于功能性消化不良（FD）、反流性食管炎（GERD）、慢性胃炎等疾病的治疗。根据年代，作用机制和特点，促胃肠动力药可分为四代。第一代：主要药物为甲氧氯普胺，是1964年合成的镇吐及兴奋胃肠运动的药物。该药通过加强胃及上部肠段的运动, 促使小肠蠕动和排空, 松弛幽门窦和十二指肠冠, 从而提高食物通过率^[6]，加快胃排空速度，属于中枢与外周DA受体拮抗剂，但有较多的中枢性副反应（锥体外系症状），早期用于治疗上消化道动力障碍。第二代：20世纪90年代末应用的多潘立酮，是第一个外周DA受体拮抗剂,可不透过血脑屏障而直接阻断胃肠道的D₂受体，从而达到发挥胃动力效应的用药目的^[7],可避免甲氧氯普胺的中枢副反应。第三代：西沙必利，可通过兴奋节前神经元5-HT受体，从而间接地增加胆碱能神经递质传递，从而使胃肠运动加强。第四代：莫沙必利，为选择性5-HT₄受体激动药，首先由日本制药株式会社开发，于1998年12月首次在日本上市，1999年在我国上市^[8]。

杨学文^[9]对2003-2005年我国促胃肠动力药市场进行了分析，三年间销售量与销售金额构成比的前五位依次为多潘立酮、莫沙必利、甲氧氯普胺、西沙必利和伊托必利。

多潘立酮为外周多巴胺受体阻滞剂，直接作用于胃肠壁，可增加食管下部括约肌张力，增加胃蠕动，促进胃排空，协调胃和十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流。在我国，多潘立酮为非处方药，主要用于治疗恶心、呕吐、腹痛、腹胀以及消化不良，由于多潘立酮不良反应少且不良反应多在停药后好转，患者耐受性好，故通常认为其用药安全性高，因而在临床应用广泛。但近年，多潘立酮所致的心脏不良反应时有报道。同时，国内外均有研究表明，口服多潘立酮与心源性猝死以及严重心律失常的危险性升高有关。2012年3月2日加拿大卫生部^[10]指出多潘立酮有导致心源性猝死的风险。美国食品药品监督管理局（FDA）及有关学者^[11]认为，多潘立酮对于改善胃肠道症状的疗效有限而心源性猝死的风险很高，已不再适用于临床治疗。英国医学杂志（BMJ）^[12]同样呼吁将其撤市。2014年3月7日，欧洲药品管理局下属的药物安全风险评估委员会（EMA#8217;s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee,PRAC）在评估多潘立酮的疗效和安全性数据后认为，该药会明显增加可能危及生命的心脏风险，故推荐在欧盟范围内该药仅用于缓解恶心、呕吐的症状，同时限制其给药剂量。尽管我国的食品药品监督管理局（CFDA）尚未对EMA有关多潘立酮的风险警告做出回应，也未修改多潘立酮的适应症及用法用量，但参考国外的相关资料，在临床应用中应重视多潘立酮可能导致的心脏不良反应。

莫沙必利和多潘立酮都属于胃动力药物，但相比多潘立酮而言，莫沙必利在FD的治疗中疗效更为显著，可更好地改善患者的临床症状；在显效方面，莫沙必利的显效时间比多潘立酮长，复发率低于多潘立酮^[13]。大量临床研究表明，苯甲酰胺类（西沙必利和莫沙必利）的临床疗效均明显优于多潘立酮。然而，西沙必利易引起尖端扭转型室性心动过速, 导致一些患者死亡 ，FDA已将该药从美国市场上撤消^[14]。尽管莫沙必利的结构也是相似的苯甲酰胺类,但该药没有与西沙必利相似的导致尖端扭转性室性心动过速的电生理特性。莫沙必利无5-HT₃受体和多巴胺D₂受体拮抗作用，可有效降低心脏不良反应的发生^[15],且不会造成心血管、锥体外系反应等不良副反应发生^[16]。这从治疗后QTC间期^[17]检查情况和比较结果得以验证：治疗后西沙必利组心电图QTC间期在正常范围内延长（P=0.0404），与治疗前相比差异有统计学意义，但莫沙必利组治疗后QTC间期延长无统计学意义，可见莫沙必利对心脏的不良作用很小，安全性高，明显优于西沙必利^[18]，西沙必利正在逐渐被莫沙必利所取代。

综上所述，较多潘立酮和西沙必利而言，莫沙必利具有更高的安全性，不良反应较少，药效温和，疗效显著，可取得良好的临床效果，改善患者的临床症状,远期疗效好^[19]，可替代多潘立酮和西沙必利，为医生和患者提供更好的选择，具有广阔的应用前景。

目前国内能够生产枸橼酸莫沙必利的厂家并不多，仍存在收率较低、环境不够友好等问题。本课题主要研究内容为莫沙必利关键中间体胺片段的合成工艺优化，通过查阅相关文献资料^[20]，笔者选取了如下合成路线：