文 献 综 述

1 研究背景

1.1 氘代沃替西汀的结构和相关知识

重性抑郁障碍( major depressive disorder， MDD) 是一种严重影响患者人际关系、工作和独立生活能力， 同时造成患者躯体疾病患病率和死亡率升高的重要危险因素^[1] ，目前发病率不断上升， 已经成为医学研究的严峻挑战^[2]。

沃替西汀 （vortioxetine）商品名： Brintellix，化学名 ： 1 － [2 － （ 2， 4－甲基苯硫基 ） 苯基 ]哌嗪， 分子式： C18H22N2S， 结构式见图1， 于 2013年 9 月 30 日由美国食品和药品管理局批准上市，用于成人抑郁症的治疗药^[3],该药物通过两种作用机制联合发挥抗抑郁作用:体活性调节作用和再摄取抑制作用^[4]。沃替西汀作为5-HT1A 受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT3、5-HT7和 5-HT1D 受体拮抗剂、5-羟色胺转运蛋白SERT抑制剂，在人体内与5-HT 转运体( Serotoninnsporter，SERT) 有很高的亲和力，对去甲肾上腺素转运体和多巴胺运体几乎没有亲和力^[1]。

氘代沃替西汀是沃替西汀的结构类似物。其结构式见图2。氘代沃替西汀原料药为类白色固体粉末，干燥失重0.13%，炽灼残渣0.02%，有关物质，最大单杂0.046%，总杂0.077%，氘代率99.95%，纯度99.92%。

图1 沃替西汀结构式

图2 氘代沃替西汀结构式

1.2 药物代谢动力学和药理的相关知识

沃替西汀以原形药物发挥药理作用。每天单剂量给药 2. 5～60 mg，沃替西汀呈现线性药代动力学特征，平均终末半衰期约 66 h，2 周内血药浓度可达稳态。沃替西汀血药浓度达峰时间( t_max) 一般为 7～11 h， 每天单次给药 5， 10， 20 mg， 峰浓度( C_max) 值分别为 9，18，33 ng#183;mL^－1， 绝对生物利用度为75% ，尚未发现食物对药代动力学特征产生明显的影响。沃替西汀体内分布广泛，表观分布容积约 2600L，血浆蛋白的结合 98% ，与血药浓度无关。健康受试者和轻、中度肝损伤或轻、中度、严重、终末期肾病( ESRD) 肾损伤受试者血浆蛋白结合率未见明显差别。沃替西汀通过经细胞色素 P450( CYP450) 同工酶CYP2D6、CYP3A4 /5、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8 和 CYP2B6 氧化代谢， 然后与葡萄糖醛酸结合。其单次口服给药后，59% 的药物经尿排泄，26 %经粪便排泄，48 h 后尿排泄可忽略。轻度或中度肝、肾损伤不影响沃替西汀的表观清除率。