文 献 综 述

冬凌草( 又称冰凌草，冰凌花) 为唇形科香茶菜属植物碎米桠的地上草质部分。冬凌草味苦，性微寒，具清热解毒、消炎止痛及抗肿瘤之功效[1]。 冬凌草甲素( oridonin，ORI)来源于冬凌草，于20 世纪70 年代由中国学者植物中首次分离得到，是一种天然有机化合物，由于其显著的抗肿瘤活性而引起癌症生物学家的注意。

1、冬凌草甲素的理化性质及结构

冬凌草甲素以贝壳杉烯为骨架的四环二萜类化合物，化学式为C20H28O6，分子量为364.44，熔点为248-250℃，冬凌草甲素为白色棱柱状结晶，难溶于水，油溶性差，易溶于乙醚、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等有机溶剂。

目前普遍认为冬凌草甲素结构中C6上的-OH与CO基形成氢键后,能与DNA聚合酶上的-SH和-NH作用,从而阻滞肿瘤增生以及扩散。研究其构效关系发现，结构中与环外亚甲基共轭的不饱和环戊酮结构为抗癌活性中心,若裂环或者甲基饱和则抗癌活性消失。 结构中某些羟基需位于特定位置: C6上的-OH可与C15上的羰基形成氢键,从而增加C17极化,使亲核反应活性增加;C14上-OH为结合肿瘤细胞的专属生物活性部位,C7上的-OH平行于C14上的-OH,协同后者的亲核反应。并且分子内氢键的存在会增加C17对-SH亲电性[2]。

2、冬凌草甲素的药理药效

现如今研究的冬凌草甲素的抗肿瘤分子药理机制有以下几个方面：1）诱导肿瘤细胞凋亡阻滞肿瘤细胞增殖周期；2）降低端粒酶活性；3） 抗突变作用；4） 增强其他抗肿瘤药物的疗效[3]。经研究结果显示，冬凌草甲素在体内外对胃癌BGC823 细胞生长均有明显的抑制作用，冬凌草甲素在体外显著抑制细胞增殖，引起细胞G2 /M 期阻滞[4]；细胞周期分析法显示:冬凌草甲素可使前列腺癌LNCaP细胞出现凋亡；冬凌草甲素诱导肿瘤细胞凋亡的途径可能与细胞的类型、状态、信号途径中的各个效应器的活性及功能有关[5]。用端粒重复序列扩增法( TRAP)- 酶联免疫吸附试验( ELISA) 法检测端粒酶的活性变化，结果为随着药物浓度增加以及作用时间的延长，端粒酶的活性逐渐下降，并呈现出剂量－效应与时间－效应关系[6]。某研究采用了Ames 实验和小鼠的骨髓嗜多染红细胞( PCE)进行微核实验，检测冬凌草甲素的抗突变作用,结果显示冬凌草甲素具有显著的抗突变作用[7]。冬凌草甲素可选择性地增加巨噬细胞及其它吞噬细胞对凋亡肿瘤细胞的吞噬作用[8]。冬凌草甲素与化疗药物的联合应用具有相互协调、互相促进的作用,既可以增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤能力,又能减少药物对正常细胞的损伤[9]。体内外研究表明，冬凌草甲素对多种肿瘤，如食道癌、肝癌、胃癌、大肠癌、宫颈癌、白血病、黑色素瘤、肺腺癌等均有明显抑制作用[10]。

3、冬凌草甲素的提取分离方法

冬凌草甲素的提取分离方法主要有乙醚法和乙醇法，乙醚法主要用于实验室的制备, 因为乙醚、苯、甲醇用量较大, 有害并易燃, 只适合于小剂量提取，不适合工业化的生产, 但此方法收率较高。乙醇法主要用于工业化生产，用工业乙醇代替乙醚、甲醇, 毒性相对来说较小, 成本较低，但是收率较低，约0 .2 %左右[11]。

4、冬凌草甲素的临床应用