摘 要

糖尿病是一种常见的新陈代谢紊乱疾病。该病发病的主要原由是胰岛素分泌不正常所引起。糖尿病的患病率由于生活水平的提升也逐渐每年上涨。糖尿病会引起多种疾病和不良症状，沉重打击了患病者的生活信心。

近年来对糖尿病新靶点不断深入的研究，一种治疗糖尿病的新靶点——二肽基肽酶IV（DPP- IV）被发现。临床试验显示，DPP- IV抑制剂可以使血糖水平显著降低，增加葡萄糖的耐性，使胰岛素的生物合成和分泌增强，使β细胞敏感性提高，继以改善β细胞功能。作为治疗糖尿病的新药，DPP- IV抑制剂在治疗效果中显示出诸多优势，近年来得到了广阔的关注，此项研究已用了许多新技术，能够说DPP- IV抑制剂正处在黄金阶段的研究。已经研发出很多根据DDP-IV为靶点的糖尿病药物，这给糖尿病的治疗迎来了新的选择。

利格列汀 (英文名：Linagliptin，品名：Trajenta)是一种新型DPP- IV抑制剂，由勃林格殷格翰公司研究推出的。2011年5月在美国食品和药物管理局批准下送入市场。在中国2013年4月获得了在市场上销售的权利。此药的获批将供给中国患有此病的人有了崭新的医治选择。与已有同类药物相比，在药物安全性方面具有明显的优势。

随着利格列汀临床应用日渐成熟，其市场规模必然不断扩大。因此，开发一条原料易买、条件温和、环境友好、成本低廉、质量稳定的工艺路线具有重要研究价值。也会给社会和医药行业带来巨大的效益。本研究在参考其他合成方法的基础上，把1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤（3）当作中间体，综合考量各个方法的优势，从利格列汀的合成入手，着眼于其生产过程的优化，产品纯度的提高和产率的提升，三步反应总收率为59.0 %，终产物纯度为99.2%。

关键词：利格列汀 DPP-IV抑制剂 合成 工艺研究

Abstract

Diabetes is a metabolic disease characterized by hyperglycemia due to insulin secretion defects or insulin dysfunction. The prevalence of diabetes increases year by year with the increase in living standards. Diabetes caused by a variety of complications, seriously affecting the health and quality of life of patients.

In recent years, Research on new targets for diabetes, a new target for the treatment of diabetes - dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) was found. Clinical trials have shown that DPP-IV inhibitors can significantly reduce blood glucose levels, increase glucose tolerance, enhance insulin biosynthesis and secretion, improve B cell sensitivity, improve B cell function. DPP-IV inhibitors as a new drug for the treatment of diabetes, in the treatment effect shows more advantages in recent years, much attention, many new technologies have been used in this study, it can be said that DPP-IV inhibitors are in the study of the golden stage The More based on the target of diabetes drugs have been developed, which also to the treatment of diabetes to bring a new choice.

Linagliptin (Trajenta) is a new DPP-IV inhibitor developed by Boehringer Ingelheim, May 2011 in the United States Food and Drug Administration approved into the market. Linagliptin was approved by China State Food and Drug Administration (SFDA) for import registration and was approved for sale in China in April 2013. The new drug will be approved for the majority of Chinese patients with diabetes to provide a new treatment options to meet the long-term risk management of diabetes treatment needs. And has similar drugs in the drug safety has a significant advantage.

With the clinical application of linagliptin mature, its market size is bound to continue to expand. Therefore, the evolvement of a raw material easy to purchase, mild conditions, environment-friendly, low cost, stable quality of the process line has important research value. But also to the social and pharmaceutical industry to bring great benefits. In this study, based on the other synthetic methods, 1 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) methyl] -3-methyl-7- (2-butyn- 8-bromo-xanthine (3) as an intermediate, taking into account the advantages of each method, starting from the synthesis of lioglitin, focusing on the optimization of its production process, the improvement of product purity and the improvement of yield, The total yield of the reaction was 59.0% and the final product was 99.2% pure.

Keywords：Linagliptin；DPP-IV Inhibitor；synthesis；Technology research

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 引言 1

1.1.1 糖尿病病的研究背景 1

1.1.2 目前主要的治疗药物 1

1.1.3 治疗药物比较 3

1.2 利格列汀的简介 3

1.3 利格列汀的合成方法 4

1.3.1 Boc保护法 4

1.3.2 重排转化法 4

1.3.3 重排反应制备利格列汀的方法 5

1.3.4邻苯二甲酸酐保护法 6

1.4 研究目的与意义 7

1.4.1 研究目的 7

1.4.2 研究意义 8

第二章 实验部分 9

2.1 本文合成路线的选择 9

2.1.1 研究合成路线分析 9

2.1.2 本研究实验路线的选取 10

2.2 药品与仪器 10

2.2.1 药品与试剂 10

2.2.2 实验仪器 11

2.3 实验步骤 11

2.3.1 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤 （3）的制备 12

2.3.2邻苯二甲酸酐保护的（R）-3-氨基哌啶环（7）的合成 12

2.3.3邻苯二甲酸酐保护的利格列汀（2）的合成 13

2.3.4利格列汀(1)的合成 13

第三章 结果与讨论 15

3.1 利格列汀极其合成中间产物的结构表征 15

3.2 工艺优化 15

3.2.1 中间体(3)的合成优化 15

3.2.2 中间体(2)的合成优化 16

3.2.3 利格列汀的合成优化 17

3.2.4 利格列汀的重结晶 18

第四章 结论与展望 20

4.1 结论 20

4.2 展望 21

参考文献 22

致 谢 25

附 录 26

第一章 文献综述

1.1 引言

1.1.1糖尿病的研究背景

糖尿病的核心特点为血糖高，由自身胰岛素分泌不足或胰岛素作用不正常所致，是一种慢性新陈代谢疾病，已经严重危害到人们的正常生活^[1]。导致糖、脂肪、蛋白质代谢不全的原由多种多样，其中主要特征为高血糖和尿糖，继而引起很多系统跟脏器破坏的综合症状^[2]。到现在为止，全球患此病的人数约为3.82 亿。2013 年，510万人的去世是因为患糖尿病。全球花费巨资应用在治疗糖尿病上，预计到2035年，总计将会超过6 270 亿美元。我国患糖尿病的人数位列全球前10位，二十岁到七十九岁的糖尿病潜在患者数约为9.84 亿。随着中国经济的发展，大量农村人口为了生计转移到城市，由于行为和饮食方式的改变，使之成为II型糖尿病的易发和高发人群。此外，研究说明，糖尿病患者有向年龄小的发展趋势 ^[3]。在国际上将糖尿病分为I型 糖尿病和II型糖尿病，即胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病，以及妊娠型等^[4]。其中患病率占总数的80%-90%是II型糖尿病，患此病的主要原因是组织对胰岛素的抵抗，胰岛素敏感性减少和胰岛β 细胞分泌胰岛素相对缺少^[5]。近些年临床数据显示血糖升高前期，广大患者的β细胞已经高出50%的受损率，在此时易发生血脂、血糖升高等状况。而这些状况反过来又会加快β细胞被破坏，形成一个恶性循环，从一定程度上又增加了糖尿病的发病率^[6]。

1.1.2 目前主要的治疗药物

II型糖尿病作为一种杂难的代谢性疾病, 主要特点为胰岛素的抵御、肝葡萄糖储蓄过多和β细胞功能失代偿。它的发病机理含括胰岛素分泌降低、肝脏葡萄糖产生增多以及肌肉葡萄糖摄取下降等, 然后引起血糖浓度增长。所以糖尿病防治和治疗的钻研核心是怎样调控血糖^[7]。治疗糖尿病的药物以作用机制可以分为:抑制α-葡萄糖苷酶的药物(AGI);促进胰岛素分泌剂(insulin secretion promoter);增加胰岛素敏感剂;促进葡萄糖利用;以及抑制胰高糖素样肽-1 降解的药物^[8]。

AGI 由此内特殊结构可以降低血糖。阿卡波糖(拜糖平)、米格列醇、伏格列波糖等是药物中合成的AGI的主要成分,对阿卡波糖的研讨报道比较常见。平常由于AGI大多数在餐前食用, 故降血糖功用比较平和, 降糖化血红蛋白(HbA1C)的程度约有0.5%～1%。当别的药品降糖作用不好时, 能够选择AGI 协助医治。一些干扰诊治的研讨中, 阿卡波糖拿来对葡萄糖耐量有损害(IGT)的患者医治, 能够防治IGT向糖尿病、心血管病、高血压的变化^[9]。磺脲类药品作用机理是隔绝ATP通道，导致细胞膜去极化，使细胞里游离钙浓度升高，继而引起β细胞释放胰岛素^[10]。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为一种关键的L细胞排泄的肠促胰岛素。它关键是经过环磷酸腺苷蛋白激酶-A达到协调血糖的目的。它的作用机理的详细是:通过G蛋白激活腺甘酸活化酶，GLP-1和β细胞上的特异受体相连接，目的是胞中cAMP水准增大，促进胰岛素浓度增高，致使胰高血糖素的分泌达到遏抑，继而达到控制血糖水平的目的^[11]。DDP-IV作为一个具有许多功用且跨越细胞膜的糖基化蛋白，许多散布在肾脏。增强GLP-1和GIP的活性可以通过抑制DDP-IV，因此使降低血糖的目的完成。Merck公司研究开发第一个上市的DDP-IV抑制剂是西他列汀，在2006年l0月在美国FPD获准上市^[12]。现在送入市场销售的DPP-IV抑制剂关键包括诺华制药的维格列汀、默克制药的磷酸西他列汀、英国阿斯利康公司与美国百时美施贵宝公司合作研究发明的沙格列汀以及勃林格殷格翰公司与礼来公司合作研究发明的利格列汀。现在二甲双胍的发挥的降低血糖的功能机理还没有清晰掌握，身体外以及与身体内研明二甲双胍关键是遏抑糖肝原的分解和葡萄糖散放进入的血液循环，使肝内葡萄糖的重新产生得以遏抑;增进肌肉、肠粘膜细胞及脂肪细胞对葡萄糖的吸收，继而使得胰岛素扞拒得到提高^[13]。二甲双胍、苯乙双胍等多种药物是代表性治疗药物。早已送入市场的药品含有噻唑烷二酮构造抑或经过化学合成且含有精确生理效用的噻唑烷二酮相似物总的叫做噻唑烷二酮药品^[14]。这个药品发挥关键的作用机理是扞拒肝脏、脂肪组织和肌肉的胰岛素，继而导致胰岛素的敏感性增高，进而达到治疗糖尿病的目的。

1.1.3 治疗药物比较

葡萄糖代谢提高剂是双胍类，其主要功能是增进组织对葡萄糖的吸收和应用，对肝糖元不同产生具有遏抑效果；磺酰脲类与格列奈类是促胰岛素分泌剂，增进胰岛β细胞散放出胰岛素是其关键功用；胰岛素增加敏感剂包括噻唑烷二酮类；糖代谢调节剂有α-葡萄糖苷酶抑制剂，其作为一种高选择性、高效的DPP-4 抑制剂， 能够特异性抑制DPP-4 酶的活性，可使GLP-1 的半衰期增加，能够使内源性GLP-1 和GIP 的作用时间增长，从而使血糖得到有效控制^[15]。与其他类似抑制剂对比，利格列汀与其有很大相似的功用，粪便排泄是利格列汀的最大优势。口服给药后，通过尿液排泄的量只是用药量的约5%，就算通过静脉给药，经尿液排出的也仅有30.8%，故肾功能有缺陷的患者，根本不需根据肾小球滤过率来进行药物剂量调整 ^[16]。因为利格列汀的关键代谢所产生的物质是CD1790 没有药理活性，即使利格列汀的代谢关键经过肝脏，患者的肝功能有缺陷的也能够使用固定剂量。

1.2 利格列汀简介

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