摘 要

埃索美拉唑镁是强效质子泵抑制剂，可以有效抑制胃酸分泌。埃索美拉唑镁肠溶片是当前使用较广泛的药物，为提高药物的顺应性，推出了新剂型埃索美拉唑镁肠溶胶囊。该剂型适用于成年人，以及各年龄段的儿童使用，可以用来开发儿童用药。本文按照药物的理化性质和溶出效果，同时对埃索美拉唑镁肠溶胶囊的处方及工艺进行了筛选和研究。

本课题主要研究内容有：

1.通过在不同pH值下测定埃索美拉唑镁的溶解度，证明埃索美拉唑镁是具有高溶解性的药物。考察了埃索美拉唑镁原料药的稳定性，结果表明，埃索美拉唑镁对光、湿都不敏感，对热稍敏感，处方设计中应避免高温。检测了埃索美拉唑镁在不同pH值溶液中的稳定性，结果表明埃索美拉唑镁在pH1.2的溶液中快速分解，pH6.8中缓慢分解，在流动相中较稳定，为了尽量减少样品分解，溶液测定时间应小于1小时。药物与辅料相互作用研究表明，埃索美拉唑镁与呈酸性的肠溶包衣粉（雅克宜）与埃索美拉唑镁反应不稳定，但雅克宜肠溶衣与埃索美拉唑镁含药层间有隔离层，与主药无法直接接触，对产品的稳定性不会造成影响；与其它辅料（空白丸芯、HPMC、无水碳酸钠、PEG6000、滑石粉、二氧化钛）之间无相互作用，主药性状、含量和有关物质均未影响，可以进行制剂研究。

2.本论文对通过对埃索美拉唑镁肠溶胶囊进行影响因素试验和加速试验。以及通过外观形状、溶出度、含量和有关物质等指标，对埃索美拉唑镁肠溶胶囊的稳定性进行评价。各项指标结果均表明该处方工艺稳定性良好，质量可以进行控制。

关键词：埃索美拉唑镁 肠溶片 缓释

ABSTRACT

Esomeprazole magnesium is a potent proton pump inhibitor that can effectively suppress gastric acid secretion. Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets is a widely used drug, and a new form of esomeprazole magnesium enteric coated capsules has been introduced to improve the compliance of drugs. The dosage form is suitable for adults and children of all ages and can be used to develop medicines for children. In this paper, the formulation and process of esomeprazole magnesium enteric coated capsules were studied according to the physicochemical properties and dissolution effects of the drugs.

The main research contents of this subject include:

1.By determining the solubility of esomeprazole magnesium at different pH values, it is proved that esomeprazole magnesium is a highly soluble drug. The stability of esomeprazole mg raw material was investigated. The results showed that esomeprazole magnesium was insensitive to light and humidity and was sensitive to heat. High temperature should be avoided in prescription design. The detection of esomeprazole magnesium in stability in solution with different values of pH. The results show that esomeprazole magnesium decomposed quickly in the solution of pH1.2, pH6.8 in slow decomposition, in the mobile phase is stable, in order to minimize the sample decomposition, determination of solution time should be less than 1 hours. Study on the interaction of drug and excipients showed that esomeprazole magnesium and acidic enteric coated powder (Jacques Yi) reacted with esomeprazole magnesium is not stable, but Jacques should be coated with esomeprazole magnesium containing layer between the isolation layer, not in direct contact with the drug, the impact on the stability of the product will not; and other accessories (blank pill core, HPMC, anhydrous sodium carbonate, PEG6000, talc, titanium dioxide) without interaction among the main drug, character, content and related substances were not affected, can carry out preparation research.

2.In this paper, the influencing factors and accelerated tests of esomeprazole magnesium enteric coated capsules were carried out. The stability of esomeprazole magnesium enteric coated capsules was evaluated by the appearance, shape, dissolution, content and related substances. The result of each index shows that the prescription is stable and the quality can be controlled.

Keywords: Esomeprazole Magnesium；Enteric-coated Tablets；sustained release

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1埃索美拉唑镁研究概述 1

1.1.1埃索美拉唑镁的理化性质 1

1.1.2埃索美拉唑镁的作用机制 1

1.1.3埃索美拉唑镁的药代动力学 2

1.2埃索美拉唑镁的临床应用 2

1.2.1应用于胃食管反流病（GERD）^[10,11] 2

1.2.2用于消化性溃疡患者幽门螺杆菌（Hp）的根除 2

1.2.3用于与非甾体抗炎药（NSAID）相关的消化性溃疡 3

1.2.4用于卓-艾综合症等 3

1.3埃索美拉唑的研究现状及发展前景 3

1.4口服缓控释制剂研究进展 4

1.4.1口服缓控释制剂概述 4

1.4.2口服缓控释制剂的研究现状以及发展前景 4

第二章 埃索美拉唑镁肠溶胶囊处方前研究 5

2.1试验部分 5

2.1.1试验材料 5

2.1.2试验仪器 5

2.1.3埃索美拉唑镁在不同溶剂中的紫外吸收 5

2.1.4埃索美拉唑镁在不同介质中的溶解度 6

2.1.5埃索美拉唑镁在不同介质中的稳定性 6

2.2埃索美拉唑镁原料药的稳定性 6

2.2.1各种因素对药物稳定性的影响 6

2.2.2含量变化考察 7

2.3有关物质检查 7

2.3.1色谱条件与方法 7

2.3.2破坏试验 8

2.4原辅料相容性试验 9

2.5结果与讨论 9

2.5.1检测波长的确定 9

2.5.2埃索美拉唑镁在不同pH下的溶解度 10

2.5.3埃索美拉唑镁在不同介质中的稳定性 10

2.5.4原料药的稳定性 11

2.6有关物质检查 11

2.6.1破坏试验 11

2.6.2原辅料相互作用 12

2.7本章小结 13

第三章 体外分析方法的建立 14

3.1试验部分 14

3.1.1试验材料 14

3.1.2试验仪器 14

3.2释放度测定方法的建立 14

3.2.1色谱条件 14

3.2.2专属性试验 15

3.2.3线性和范围 15

3.2.4精密度考察 15

3.2.5回收率试验 16

3.2.6释放度测定条件的选择 16

3.3HPLC法测定埃索美拉唑镁含量分析方法学建立 16

3.3.1色谱条件 16

3.3.2溶液配制 17

3.3.3专属性试验 17

3.3.4线性和范围 17

3.3.5精密度考察 18

3.3.6回收率试验 18

3.3.7溶液稳定性试验 18

3.4结果与讨论 18

3.4.1释放度测定方法 18

3.5含量测定方法 22

3.5.1专属性 22

3.5.2线性和范围 22

3.5.3精密度考察 23

3.5.4回收率试验 24

3.5.5溶液稳定性试验 25

3.6本章小结 25

3.6.1埃索美拉唑镁释放度测定方法的建立 25

3.6.2埃索美拉唑镁含量测定方法的建立 25

参考文献 26

第一章 文献综述

1.1埃索美拉唑镁研究概述

现代工作生活节奏的加快，导致许多人不能按时吃饭，胃病发生率逐年增高和年轻化的趋势，许多数人都会发生慢性或急性胃病。在治疗胃酸相关性疾病时质子泵抑制剂（PPI, proton pump inhibitor）已成为人们的首选药物[1-3]。

埃索美拉唑用来医治胃酸过多引起的胃部疾病，而且是迄今为止第一种单一异构体质子泵抑制剂^[4]。埃索美拉唑镁肠溶胶囊由阿斯利康制药（Astrazeneca）于2001年2月20日通过FDA批准上市，商品名为NEXIUM^[5]。埃索美拉佐镁可以有效抑制胃酸分泌，效果比奥美拉唑更强；与奥美拉唑不同的是它具有较低的肝脏首过代效应，更加缓慢的血浆清除率，可以使血药浓度更高^[6]。

图1-1 埃索美拉唑镁的结构

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