摘 要

目的：富马酸二甲酯肠溶速释胶囊（TECFIDERA）是由Biogen Idec公司研发生产的，用于治疗复发缓解型多发性硬化症（MS）的新型口服药。其药代动力学研究特点：口服吸收迅速，组织分布广泛，低蛋白结合率，并能通过二氧化碳呼气消除。有研究结果显示，多发性硬化患者服用富马酸二甲酯后复发率和致残率明显减少，临床疗效显著，目前国内对该产品的仿制研发才刚刚起步，尚未见有相关文献报道。本研究主要研究了该药物的溶出体外的分析方法建立，为国内本产品的仿制空白提供参考基础。

本课题对富马酸二甲酯肠溶速释胶囊进行了体外分析方法建立的研究：分别使用了用于富马酸二甲酯肠溶速释胶囊的含量分析和体外释放度研究的高效液相色谱法。研究表明空白辅料对富马酸二甲酯的测定无干扰，本方法线性良好，回收率高，可用于本品质量检测。

关键词：富马酸二甲酯 肠溶速释胶囊 多发性硬化症

Establishment of in vitro analytical method for the dissolution of dimethyl fumarate enteric - coated capsules

ABSTRACT

OBJECTIVE：(TECFIDERA) is a new oral preparation developed by Biogen Idec for the treatment of relapsing relapsing multiple sclerosis (MS). Its pharmacokinetic characteristics: rapid oral absorption, tissue distribution, low protein binding rate, and can be eliminated by carbon dioxide breath. Studies have shown that patients with multiple sclerosis after taking dimethyl fumarate recurrence rate and morbidity was significantly reduced, the clinical effect is significant, the current domestic product development of the imitation has just started, has not seen any relevant literature. This study mainly studied the dissolution of the drug in vitro analysis of the establishment of the product for the domestic imitation blank to provide a reference basis.

In this study, the method of in vitro analysis of dimethyl phthalate enteric-coated enteric-coated capsules was carried out. The method for the analysis of the content of dimethyl phthalate enteric-coated capsules and the in vitro release Phase chromatography. The results show that the blanks are not interfering with the determination of dimethyl fumarate. The method has good linearity and high recovery rate, which can be used for the quality inspection of this product.

Key Words: Dimethyl Fumarate, delayed-release capsules, multiple sclerosis

目录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章　文献综述 1

1.1 多发性硬化症概述 1

1.1.1 临床治疗现状 1

1.1.2 常用药物分类 1

1.2 富马酸二甲酯概述 3

1.2.1 药代动力学 3

1.2.2 药效学方面 4

1.3 立题依据及主要研究内容 5

1.3.1 立题依据 5

1.3.2 主要研究内容 6

第二章 富马酸二甲酯肠溶速释胶囊体外分析方法的建立 7

2.1 实验材料和仪器 7

2.1.1试验材料 7

2.1.2 试验仪器 8

2.2 含量体外分析方法的建立 8

2.2.1空白辅料干扰试验 8

2.2.2线性考察 8

2.2.3 进样精密度考察 9

2.2.4 溶液稳定性考察 9

2.2.5 回收率试验 9

2.3溶出度测定方法的建立 9

2.3.1释放度装置的选择 9

2.3.2转速的考察 9

2.3.3碱性缓冲介质的选择 10

2.3.4 色谱条件及测定方法 10

2.3.5 空白辅料干扰试验 10

2.3.6 空胶囊壳干扰试验 11

2.3.7 线性考察 11

2.3.8 进样精密度考察 11

2.3.9 溶液稳定性考察 11

2.3.10 回收率试验 11

第三章 结果与讨论 12

3.1 含量体外分析方法的建立 12

3.1.1空白辅料的干扰 12

3.1.2 线性考察 12

3.1.3 进样精密度考察 14

3.1.4溶液稳定性考察 14

3.1.5回收率试验 15

3.2 溶出度测定方法的建立 15

3.2.1释放度装置的选择 15

3.2.2转速的考察 16

3.2.3碱性缓冲介质的选择 16

3.2.4 溶出度测定 18

3.2.5 空白辅料干扰 18

3.2.6 空胶囊壳干扰 19

3.2.7 线性考察 19

3.2.8 进样精密度考察 20

3.2.9 溶液稳定性考察 21

3.2.10 回收率试验 21

3.3 本章小结 22

第四章 总结与展望 23

参考文献 24

致谢 29

第一章　文献综述

1.1 多发性硬化症概述

1.1.1 临床治疗现状

多发性硬化(Multiple Sclerosis，MS) 是一种最常见的中枢神经脱髓鞘疾病，这种疾病共分为复发缓解（RRMS）、进展复发（PRMS）、继发进展（SPMS）、原发进展（PPMS）等数种类型^[1]，其中最常见的类型是复发缓解型，病情复发后严重的甚至会导致肢体瘫痪，而且MS的初期诊断和治疗很不容易，因为其致病原理尚不明确（可能与病毒感染导致和自身免疫功能紊乱等有关）。

虽然目前还没有发现可以根治多发性硬化症的药物，但是还是有不少其他的诊疗方案来应对多发性硬化。针对MS不同类型的患者，医生往往采取不同方式治疗。通常而言，采用药物联合治疗和康复疗法可以改善MS带来的四肢无力、强直痉挛、膀胱功能障碍等症状。而使用皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换可用来治疗急性MS的发作。近来有不少研究结果都表明：β-干扰素可以减轻MS病发程度、减少复发率。与此同时，通过国内很多的医生的经验，我国中医的中药对于治疗多发性硬化有显著的疗效，同时还能减少复发的可能性。

1.1.2 常用药物分类

常见的目前用于治疗多发性硬化的药物主要有五个种类^[2]：