摘 要

Biogen Idec是第一个开发并生产富马酸二甲酯肠溶速释胶囊（TECFIDERA）的公司，而该药物是治疗当下比较流行的多发性硬化症（MS）的新型及一线口服药物。该药物药代动力学及理化性质研讨特点大致有一下几点：口服后吸收快，组织分布广泛，低蛋白结合率，并能通过二氧化碳呼气消除。据研究结果显示，MS患者服用富马酸二甲酯后能有效降低复发率和致残率，临床疗效显著，目前国内对该产品的仿制研究还处于萌芽阶段，至今都没有相关文献报道。本课题以药品的理化性质及其特点为寄托，以及大量稳定性实验作为背景，决定应用高效液相色谱法（HPLC）来确立药品的体外分析方法。

针对富马酸二甲酯肠溶速释胶囊的性质，本课题主要对其进行了以下研究：

体外分析方法建立：本文以大量稳定性实验作为依托，决定采纳高效液相色谱法来对富马酸二甲酯肠溶速释胶囊的含量分析和体外释放度来进行研究，综合来说这是一个最适合的方法。研究表明富马酸二甲酯的测定不受空白辅料的干扰，有良好的线性，较高的回收率，因此用于质量的检测是没有问题的。

研究结果表明所建立的方法可用于处方初步评价，指导处方筛选。

关键词：富马酸二甲酯 肠溶速释胶囊多 发性硬发症

ABSTRACT

Dimethyl Fumarate delayed-release capsules(TECFIDERA™), developed by Biogen Idec, is a new oral drug to treat Multiple sclerosis. It’s characteristics of pharmacokinetics: rapidly oral absorption, extensive tissue distribution, low protein binding, and eliminate by carbon dioxide through breath. Research shows TECFIDERA can reduce the recurrence rate and disability rate of MS, Clinical curative effect is remarkable. At present, the research on the imitation of this product has just started, and has not yet been reported in the relevant literature. In this study, according to the characteristics of the physical and chemical properties of drugs, the use of high performance liquid chromatography to establish drugs in vitro analysis.

This paper has stady on these points：

Construction of in vitro analysis methods：The HPLC for in vitro assay during the studies of the content and the release of Dimethyl Fumarate delayed-release capsules were established in this article,and this method was accurate and reliable,no interference on the determination of the blank materials, method validation good linearity, high recovery method is accurate and reliable. The precision was smaller than 2%.

The results show that the established method can be used for prescription evaluation and guide prescription screening

Key Words: Dimethyl Fumarate, delayed-release capsules, multiple sclerosis

目 录

摘 要 i

ABSTRACT iii

第一章　　综述 1

1.1 富马酸二甲酯概述 1

1.1.1 药动代力学 1

1.1.2 毒理学研究 2

1.2 多发性硬发症概述 3

1.3 立题依据及主要研究内容 4

1.3.1 立题依据 4

1.3.2 主要研究内容 4

第二章 富马酸二甲酯肠溶速释胶囊体外分析方法的建立 5

2.1 试验部分 5

2.1.1试验材料 5

2.1.2 试验仪器 6

2.1.3 实验前准备实验 6

2.1.4 含量体外分析方法的建立 6

2.1.5 溶出度测定方法的建立 8

2.2 结果与讨论 10

2.2.1 含量体外分析方法建立 10

2.2.2 溶出度测定方法建立 14

第三章 总结与展望 19

参考文献 21

1. 文献综述

1.1 富马酸二甲酯的概述

富马酸二甲酯肠溶速释胶囊由美国马萨诸塞州韦斯顿Biogen Idec（百健艾迪）公司研制开发的一种用于治疗多发性硬化症的 NFKB激活抑制剂，其规格分为120 mg和240 mg，是一种内部装有若干肠溶包衣小片的胶囊剂。Tecfidera也于2013年3月份在美国上市。^[1-2]

1.1.1 药代动力学

口服后由于各种化学反应，富马酸二甲酯被酯酶水解成富马酸单甲酯。因此无法准确测定口服后血浆中DMF的含量。为了分析富马酸二基酯的药动代力学，我们是通过测定血浆中富马酸单甲酯的含量进而推理其性质及过程。^[3-4]

1.1.1.1 吸收

富马单甲酯(MMF)的平均达峰时间Tmax是2-2.5小时。多发性硬化症患者在非饥饿情况下服用富马酸二甲酯肠溶速释胶囊，1天2次，每次服用240 mg，MMF的平均Cmax达到了1.87 mg/L和AUC为8.21 mg.hr/L。

1.1.1.2 分布

据数据显示健康人体内的富马酸单甲酯表观分布体积一般情况下是53-73 L。

1.1.1.3 代谢

富马酸二甲酯在人体内代谢，被酯酶充分水解为富马酸单甲酯。体内会发生三羧酸循环，这类反应可使富马酸单甲酯在体内发生进一步代谢。这里做一补充哦，代谢物只有富马酸单甲酯和富马酸这两类。