摘 要

醋酸乌利司他由法国Laboratoire HRA Pharma制药公司开发,主要用于紧急避孕及子宫肌瘤的治疗等，并于2009年5月和2010年8月分别经由欧盟和美国FDA批准上市。醋酸乌利司他是一种选择性孕激素受体调节剂,主要通过抑制排卵来达到紧急避孕效果,具有作用有效期长，药效优秀，避孕效果好等特点。

本课题对醋酸乌利司他合成工艺进行研究，结合相关方面的报道，从原料成本、反应条件、合成的难度、产物纯度与收率、环保等方面入手，系统分析了醋酸乌利司他的较优合成路线，从而为工业生产提供参考。

合成醋酸乌利司他这一紧急避孕药在文献中一般依次经过环氧化、格氏、水解、酯化、转晶5步过程制得。

本实验主要以3,3:20,20-二(亚乙二氧基)-17α- 羟基 -19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯为起始原料，从环氧化反应开始，依次进行格氏、水解、酯化反应，合成中间体1、中间体2、中间体3，最终得到产物醋酸乌利司他粗品，然后通过转晶得到成品。本实验通过对比不同合成方法的优劣，从而选择一条成熟稳定的工艺进行工艺打通，并对工艺路线中相关参数进行了系统优化，最终确定的工艺方案总收率为19.8%。本实验所采用的合成工艺使用常规的化学试剂和温和的反应条件，并采用重结晶法进行纯化，易于实现工业化生产。

关键词：醋酸乌利司他；合成；工艺研究

ABSTRACT

Ulipristal acetate was developed by Laboratoire HRA Pharma Company,and it is mainly used for emergency contraception and the treatment of uterine fibroids. It was approved by the European Union and FDA in May 2009 and August 2010. Ulipristal Acetate is a selective progesterone receptor modulator. It mainly achieves emergency contraception through ovulation inhibition. It has a long effective period and excellent efficacy.

In this paper, the synthesis process of ulipristal acetate was studied by means of LC-MS and other techniques. According to the related reports, the optimal synthesis route of ulipristal acetate was systematically analyzed from the aspects of the cost of raw material, reaction condition, difficulty of synthesis, purity and yield of product, environmental protection and so on. This research can be reference resources of industry production。

The synthesis of ulipristal acetate (1), an emergency contraceptive, is usually through 5 steps of epoxidation, Grignard, water hydrolysis, esterification, and transformation.

The synthesis of emergency contraception ulipristal acetate using estradiene dione3-ketal as raw materials in document, through epoxidation, grignard reaction，hydrolyzation, esterification, and transformation. This process use 3,3:20,20- two (sub B two oxy) -17 alpha hydroxy -19- norsteroidal -5 (10), 9 (11) - diene as raw materials, choosing the best way from different process according to doing the experiment, the overall yield was 19.8%．Process using conventional chemical reagent，mild reaction conditions，purification of recrystallization, therefore, it is more suitable for industrial production．

Key words: ulipristal acetate; synthesis; process research

目录

摘 要 2

ABSTRACT 3

第一章 文献综述 5

1.1 紧急避孕药物的研究背景 5

1.2 市场上紧急避孕药物的现状与前景展望 6

1.3 醋酸乌利司他的研究概况 7

1.4 本论文的研究目的及主要研究内容 9

1.4.1 研究目的 9

1.4.2主要研究内容 9

第二章 实验部分 11

2.1 反应路线的确定 11

2.2 工艺优化 13

2.2.1 环氧化反应 13

2.2.1.1 起始原料 13

2.2.1.2 反应催化剂 13

2.2.1.3 纯化溶剂的选择 14

2.2.2 格氏反应 14

2.2.3 水解脱保护 14

2.2.3.1 水解中酸的选择 14

2.2.3.2 水解中温度的研究 15

2.2.4 乙酰化反应 16

2.2.5 转晶 16

2.3 实验仪器及试剂 17

2.4 实验过程 18

2.4.1 中间体1的合成 18

2.4.2 中间体2的合成 19

2.4.3 中间体3的合成 19

2.4.4 醋酸乌利司他 20

第三章 结果讨论与展望 21

参考文献 22

第一章 文献综述

1.1 紧急避孕药物的研究背景

紧急避孕是指紧急口服避孕药，旨在通过向女性提供无保护的性交或其他避孕失败后的防护，来预防意外怀孕。由于原因，女性可能会考虑使用紧急避孕药来防止无保护的性生活，或者因其他避孕失败而带来的意外妊娠。^[1-2]

紧急避孕这个概念最初由Yuzpe等人提出^[2]。通过在避孕失败后间隔半天服用炔雌醇和左炔诺孕酮组成药物合剂以达到防止怀孕的效果。但是这种避孕方式的副作用比较剧烈，这也促使人们继续开发适用性更广副作用更低的紧急避孕药物药。 随后，单一孕激素类药物和选择性孕激素受体调节剂类药物成为目前使用最为广泛的紧急避孕药物。^[3]

1. 甾体激素类药物

单纯孕激素或雌-孕复合制剂是目前最常用的避孕药物类别，其作用机制不仅仅对排卵有抑制作用，同时也作用与于宫颈达到阻断精子效果并且可通过干扰黄体及子宫内膜功能从而达到干扰受精卵着床的作用。左炔诺孕酮，即属于此类药物，是一种人工合成的强效孕激素也是目前临床应用最为广泛的紧急避孕药物。此类避孕药物有两种：

• 1. 雌激素-孕激素复合制剂：药物组合方案最初由Yuzpe等人在1974年提出。^[5]，并在剂量合理的范围内进行了优化验证。避孕失败72小时内，服用雌二醇和左炔诺孕酮的药物合剂，以12小时为间隔给药，可以有效预防怀孕及时预防妊娠。这种紧急避孕方案可以使受孕率降低近六成，并且在无保护性交后72小时内药物的延迟不会降低。 但同时由于使用雌激素的剂量相对较高，服用这种避孕药物会伴随而来较为严重的副作用，如头晕、恶心、易于疲劳。
  2. 单一孕激素左炔诺孕酮方案：Hoffman等人于1984 年首次提出并证实左炔诺孕酮1.5 mg剂量单独使用作为紧急避孕药的可能性，与雌激素-孕激素复合制剂相比，且其不良反应发生程度和几率显著降低^[6]。随后此种紧急避孕药物剂量被进行了优化，无保护性交后间隔12小时服用左炔诺孕酮0.75 mg剂量药物的紧急避孕效果更好，同时不良反应也显著降低^[6-7]。目前，美国食品和药品管理局（FDA）推荐的左炔诺孕酮用于紧急避孕的剂量方案有两种方案：一种为1次性服用，剂量为1.5mg；另一种为间隔12小试各服用一片0.75mg规格的左炔诺孕酮，两种服药方式药效和安全性基本没有差别，失败率仅约为2%。但此类药物的使用有效期限为避孕失败后72小时以内，超过此时间避孕效果会大打折扣^[8-9]。

1. 选择性孕激素受体调节剂

选择性孕激素受体调节剂能通过抑制排卵的方式来达到预防意外妊娠的效果。此类药物在构型上可以以与孕激素受体更好地契合匹配，从而竞争性地阻碍孕激素与受体结合使其无法发挥应有的生物学功能，但当孕激素减少时其与受体结合后又能发挥激动剂的作用，所以称之为孕激素受体调节剂，其既能发挥拮抗剂作用又在特定环境下可发挥激动剂作用。第一代选择性孕激素受体调节剂是法国Roussel Uclaf公司在20世纪80年代开发的米非司酮，其作为抗早孕药物上市^[10-11]。而第二代选择性孕激素受体调节剂醋酸乌利司他相比于米非司酮对人孕激素受体的亲和性更高，2009年5月和2010年8月分别在欧盟和美国获得批准上市，其有效使用时间可延长至5天（120小时），且在有效时间内紧急避孕效果不随用药时间延后而降低。此类药物均为19-去甲睾酮的衍生物，其结构上11位侧链上的N,N-二甲基苯胺基团是发挥抗孕激素作用的主要功能基团，又由于此类药物具有激动剂和拮抗剂的双重作用，因其作用机制的特殊性，此类药物也可用于子宫肌瘤的治疗并且有着不俗的疗效。^[12-13]

1.2 市场上紧急避孕药物的现状与前景展望

到现在为止，我国的避孕药消费者女性占了绝大多数，与此同时避孕药消费者的群体整体呈现出年轻化、健康化和产品多样化的态势，现如今避孕药的发展产生了一个新的趋势，未来将有越来越多的男性避孕药消费者。根据中国产业调研网发布的2016-2022年中国避孕药行业现状研究分析及市场前景预测报告显示，有些避孕药消费者对口服药物存在着一定的恐慌心理，原因主要是消费者本身医药常识的缺失，人们普遍对口服避孕药存在这样那样的误解，譬如有人认为口服避孕药会使体重会增加，破坏她们的身材，还有的人认为服用避孕药会对子宫等器官产生影响等，这些想法其实都是片面的，这是对避孕药中的激素理解不够充分。随着医药技术的进步，现代的口服避孕药已经今非昔比了。与其以前相比，正确并且坚持使用现代口服避孕药，除了避孕效果相比以前更好以外，还能够有效调整妇女月经周期，减少贫血、癌症、骨质疏松等问题发生的可能性，由此可见其养生效果可见一斑。对于避孕药中的雌激素，现在的口服避孕药的含量已经大大降低，相比于1960年降低为1/5左右，已经非常安全了。未来市场将出现雌激素含量更低的药物，这些药物中雌激素的含量比现在市场上的一般药物要低，大约只有1/2左右，这种药物可进一步降低因为服用的药物中含有雌激素而产生的不良反应的概率。