1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文 献 综 述

1.1胞磷胆碱钠

胞磷胆碱钠( Citicoline Sodium，CDP-C)为核苷酸衍生物，由 5'-胞苷酸( 5'-CMP)和磷酸胆碱生物酶法合成可以制得，是卵磷脂生物合成的重要中间产物[1]。它可以通过降低脑血管阻力，增加脑血流从而促进脑物质代谢，改善脑循环。也可以增强脑干上行网状激活系统的机能，增强椎体系统的功能，改善运动麻痹，因此对促进大脑功能的恢复和促进苏醒也有一定作用[2]。20 世纪 60 年代由日本武田药品工业公司首次开发成功，1988年在我国注册[3]。

1.2 热源

1.2.1 热源的定义

”热源”，主要是指细菌性热源，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。

致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热源[4]。

1.2.2热源的来源

注射剂制造，经常因为热源不符合药典规定而致不可供药用,因而研究热源的产生、防止与消除才能保证注射剂质量。解决热源的问题有两个途径: 根本的办法是杜艳热源的产生,因此需要研究热源的来源[5];当然从日前科学水平来看,要完全不产生热源仍然具有一定的困难,因此也有人从治标出发，研究在生产过程中来消除热源。制造注射剂所用溶剂、溶质、器具和操作过程污染了微生物就有可能产生热源[6]，因此制造注射剂对上述各项都要周密考虑：

(1) 从溶剂中带人: 这是注射剂污染热源的主要途径。如蒸馆器结构不合理、操作不当，或注射用水贮放时间过长，可导致注射用水含有热源。

(2) 从原辅料中带人: 生物制品，如右旋糖酐常因热源去除不彻底而引起热源反应。易滋生微生物的原辅料贮存时间过长或包装损坏均易污染热源。

(3) 从容器、用具、管道与设备中带人: 配制注射剂的容器、用具、管道、滤器等，使用前清洗不彻底或灭菌不完全，均可污染热源。

(4) 制备过程中污染: 环境的洁净级别达不到规定要求，或操作时间过长，灭菌不及时或灭菌不彻底，包装不严密等，都可能使注射剂污染热源。

(5) 从输液器中带人: 由于输液用具污染热源而发生热源反应[7]。

1.2.3热源的除去

(1) 高温法: 耐热器具洁净干燥后于250C维持30min以上可以破坏热源。

(2) 酸碱法: 玻璃器具可采用重铬酸钾硫酸清洁被或稀氢氧化钠溶液处理破坏热源。

(3) 吸附法: 活性炭具有较强的吸附热源作用，同时兼有脱色作用。店选用针用规格活性炭。常用量为0.1%-0.5%。此外，活性炭与白陶土合用也可除去热源。

(4) 离子交换祛: 热源分子上含有负电荷的磷酸根与羧酸根，强碱性阴离子交换树脂可吸附除去溶剂中的热源。

(5) 凝胶滤过法: 用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶滤过可除去注射目水中热源。

(6) 反渗透法: 选用三酷酸纤维索膜或聚酰胺膜进行反滲透可除去热源。

(7) 超滤法: 在常温条件下，相对分子质量较大的热源能被超滤膜截留除去[8]。

1.3一致性评价

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平[9]。对已经批准上市的仿制药进行一致性评价,因为过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致 ，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。仿制药一致性评价在我国是补课，也是创新。做到与原研药质量疗效一致，离创制新药也就不远了[10]。

仿制药与原研药无论在杂质含量、生物利用度、还是副作用等方面的差异将会导致临床上安全性与有效性的不同，从而会影响其用药安全。《国家药品安全”十二五”规划》也明确提出了要全面提高仿制药质量，对 2007 年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面的对比研究，使仿制药与被仿制药达成一致[11]。目前，仿制药一致性评价工作主要针对制剂进行，但作为制剂的重要组成部分，原料药的性质与药物制剂的质量、稳定性和疗效息息相关，原料药的一致性评价同样不可忽视。随着胞磷胆碱钠在我国的注册，许多公司都投入了对胞磷胆碱钠的研究开发，目前国内已有上百家胞磷胆碱钠制剂生产企业。与此同时，胞磷胆碱钠原料药却还要进口，这是因为国内厂家生产的原料药质量与国外相比仍存在一定差距，而胞磷胆碱钠原料药的质量研究对打破这个局面有重要意义，对生产与控制过程有指导性作用。因此，实验将从鉴别、杂质检查、含量测定、晶型方面，分别依照《中国药典》( 2015 版) 与《日本药局方》( 标准第 17 版) ，选择日本协和发酵工业株式会社样品作对照，对公司与国内厂家胞磷胆碱钠原料药的质量进行研究[12]。

1.4本课题研究的目的和意义

在对于胞磷胆碱钠原料药一致性评价中，关于日本药典和日本原料药中并无内毒素检测热源项目和指标，但中国药典具有上述要求。故而需要对日本样品进行检验，对照中国样品进行比较，并对此作出一致性评价。

一致性评价有利于提高药品的有效性，用药必须实现安全有效。新中国成立以来，仿制药在保障百姓健康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥了不可替代的作用。不可否认的是，我国仿制药虽然能够保证安全性，但部分品种在质量和疗效上跟原研药依然存在一定的差异[13]。通过一致性评价工作，我国仿制药质量能够得到大幅提升，百姓用药的有效性也能随之得到保障；还有利于提升医药行业发展质量，进一步推动医药产业国际化。我国是制药大国，但并非制药强国。在国际医药市场，我国还是以原料药出口为主，制剂出口无论是品种还是金额，所占的比重都较小，而造成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后[14]。仿制药一致性评价，将持续提高我国的药用辅料、包材以及仿制药质量，加快我国医药产业的优胜劣汰、转型升级步伐，提升我国制剂生产水平，进一步推动我国制剂产品走向国际市场，提高国际竞争能力。有利于降低医药总费用支出，有利于淘汰落后产能，提高仿制药的竞争力。医药企业通过开展仿制药一致性评价，也有利于创新。一致性评价将促进企业更多地进行生产工艺和辅料、包材的综合研究，全面提高制剂水平[15]！

参考文献：

[1] 王欢，邱蔚然，周仁兴，杜卫群，周长林.酶法合成胞磷胆碱钠原料药的质量研究[J].药学生物技术，2015，（4）:320-323

[2]胡小林,陈铁桥.未规定热原检查项目的注射剂热原探讨[J].中国药事, 1997,(1):54-55

[3]曾焕初.二次灭菌法去除不合格输液中热原的探讨[J].华夏医学，1999，（2）：41-42

[4] Patel JA,Panigrahi B,Patel CN,Ramalingan B,et al.Stress degradation studies on citicoline sodium and development of a validated stability-indicating HPLC assay[J].Original Article,2011,(2):150-154

[5]王慧明,陈邦树.胞磷胆碱钠注射液细菌内毒素检查法[J].中国药师2005，(9):

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[6]欧阳杰湖,李子珊,李瑞莲.动态浊度法测定胞磷胆碱钠注射液中的细菌内毒素含量[J].中国药师,2013,(5):783-784

[7]王极德.热源的产生，防止与消除[J].中国药学杂志，1963,（9）：402-406

[8] Shi Xingmin,Li Yaxi,Zhang Guanjun,Ma Yue,Shao Xianjun,et al.Experimental Study on Inactivation of Bacterial Endotoxin by Using Dielectric Barrier Discharge [J].Plasma Science and Technology,2011,(6):651-655

[11] Li, C. Y，Huang, X. F，Xiao, W，et al.Removal#8194;of#8194;Bacterial#8194;Endotoxin#8194;Micelle#8194;from Salvia#8194;Injection#8194;by#8194;Composite#8194;MaterialsUltrafiltration#8194;Membrane [J].Asian Journal Of Chemisrry,2013,(25):6978-6982

[12]范文静,杜卫群,邱蔚然,周长林.胞磷胆碱钠原料药的一致性评价研究[J].

药学生物技术,2017，(3): 224-229

[13]赵祎,张红宇,王莉,王璐,杨崇仪,刘勤.心脉隆注射液热源检测方法的比较[J].中成药,2017,(39):1629-1633

[14]肖贵南,程朝辉,孙清萍.α-萘酚反应法快速检测胞磷胆碱钠注射液中的细菌内毒素[J].中国医院药学杂志,2015,(3):220-222

[15]Yannuzzi, NA,Klufas, MA,Quach, L,Beatty, LM,Kaminsky, SM,Crystal, RG,D'Amico, DJ,Kiss,S,et al.Evaluation of Compounded Bevacizumab Prepared for Intravitreal Injection[J].Jama Ophthamology,2015,(133):32-39

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

本课题要研究的问题：

在对于胞磷胆碱钠原料药一致性评价中，关于日本药典和日本原料药中并无内毒素检测热源项目和指标，但中国药典具有上述要求。故而需要对日本样品进行检验，对照中国样品进行比较，并对此作出一致性评价。

实验内容：