摘 要

本文发展了一种以商品化的N-氟代双苯磺酰亚胺作为氟化试剂，在银催化条件下以β-炔酮为合成子，通过一锅两步法，实现了二氟代异喹啉衍生物中间体的高效构建。该反应在催化量的AgNO₃催化的条件下实现了C（sp²）-F键、C（sp³）-F键、C-C键的构建，充分展现了原子利用的高效性，为二氟代1,5-二羰化合物的合成提供了一种有效和实用的方案，具有一定的化学和生物医学意义。

关键词： 双氟化反应 氟代异喹啉衍生物 β-炔酮

Synthesis of bis-fluorinated isoquinoline intermediates participated by β-alkenone

Abstract

This article develops an efficient method to construct of the isoquinoline derivative intermediates, which was used the commercialized N-Fluorobenzenesulfonimide as fluorinating agent and used β-alkynonone as starting materials under silver-catalyzed condition to achieve a difluoro-generation process through a one-pot two-step process. This reaction achieved the construction of C(sp2)-F bonds, C(sp3)-F bonds, and C-C bonds under the catalysis of catalytic amount of AgNO₃, which was fully demonstrate the highly efficiency of atom utilization and provided an effective and practical solution for the synthesis of 1,5-dicarbonyl compounds. It is very meaningful for the chemical and biomedical.

Keywords：Double fluorination reaction；Fluoroisoquinoline derivatives；β-Alkynone

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1近代氟化学 1

1.2亲电氟化 1

1.2.1氟气氟化 1

1.2.2有机氟氧试剂 2

1.2.3 N-F试剂 2

1.3亲核氟化 3

1.3.1氟化物置换反应 3

1.3.2 HF类试剂 3

1.3.3 DAST及其类似物 3

1.4异喹啉化合物及其衍生物的合成及应用 4

1.4.1 皮克特－施彭格勒合成法 4

1.4.2串联反应合成异喹啉化合物及其衍生物 4

1.4.3另外一些异喹啉化合物及其衍生物的合成方法 5

1.5 双氟代异喹啉衍生物的研究意义 7

第二章 二氟代异喹啉衍生物的合成 8

2.1合成路线的选择 8

2.2实验仪器与药品 8

2.3双氟代异喹啉衍生物的合成 9

2.3.1 β-炔酮原料的制备 9

2.3.2 二氟代异喹啉衍生物的合成 10

2.4结果与讨论 10

2.4.1 反应条件的优化 10

2.4.2 底物普适性考察 12

2.4.3 反应机理推测 14

第三章 实验数据 15

结论与展望 18

参考文献 19

致 谢 21

第一章 文献综述

1.1近代氟化学

氟元素主要存在于冰晶石、钙萤石以及氟磷灰石中，在地球已知元素中的储量排在第十三位。然而与氯、溴、碘不同的是，氟原子本身弱的亲核性使其很难被引入到分子中，而且氟原子的自身氧化能力又阻碍了它通过氧化物酶以催化氧化的形式被引入到分子中，所以导致了自然界中天然含氟有机物十分有限^[1]。

含氟化合物在医药中间体、农用化学品、正电子成像技术（PET）示踪剂以及其他新材料方面具有很重要的发展前途。在有机分子中引入氟原子，会影响其相邻官能团的偶极矩、酸碱性以及氢键活性等。当药物中间体中选择性的引入氟原子后可以有效的提高生物利用度、亲油性、代谢稳定性等。将氟原子引入目标分子中的常见方法主要是亲电氟化和亲核氟化反应。

1.2亲电氟化

亲电氟化最经典的过程是将正一价的氟离子转移到富电中心的过程。然而，一般氟正离子是很难单独存在的，所以就需要必要的途径来创造氟正离子的其他形式来实现氟原子的转移，因此应用成熟的工艺，发展使用分子氟、O-F及N-F等氟化试剂^[2]来实现有机氟化反应成为了一种有效手段。

1.2.1氟气氟化

用氮气或氩气将纯氟气稀释来控制氟气的使用方法是二十世纪六十年代发现的，最早利用氟气进行氟化的实例有5-氟尿嘧啶及其类似物的合成；将烯醇乙酸酯进行氟化获得a-氟酮(图1)。

图1. 氟气参与的氟化反应

尽管市场上有其他许多种类的氟化试剂，但是通过氟气直接进行氟化还是目前为止经济上最可行，并且反应活性最高的方法。近年来，众多科研工作者也很重视氟气在构筑碳氟键上的应用，但是氟气的腐蚀性和危险性限制了该方法的发展。

氟气常用在全氟化反应中，全氟化反应通常是在自由基引发的作用下，将有机分子中的氢原子全部置换成氟原子的过程。LaMar 全氟化方法被科研工作者用作合成全氟化螺旋状冠醚、大环冠醚、高分支醚及糖类等。

1.2.2有机氟氧试剂

很多氟化试剂是通过氟原子对高缺电子离去基团进行亲核进攻实现亲电氟化的。早期Barton发现氟氧三氟甲烷可以对具有生物活性的甾类化合物进行氟化，实现了烯醇乙酸酯到2a-氟胆甾烷的合成（图2)^[3-4]。

图2. 2a-氟胆甾烷的合成

1.2.3 N-F试剂

在N-F试剂出现之后，亲电氟化试剂取得了突破性的发展，由于氮原子比氧原子的电负性更小，导致N-F键比O-F键更加稳定，从而使N-F试剂的亲电性降低，更加稳定，而且易于操作^[5]。早期的N-F试剂包括N-F吡啶三氟甲磺酸盐及其衍生物、N-氟双苯磺酰亚胺（NFSI）(图3)等，其中一些试剂在今天也作为通用的氟化试剂。