论文总字数：24890字

摘 要

肺癌发病率和死亡率最快，对人类健康和生命威胁非常大。其中，非小细胞肺癌占主体，且治愈率低。

表皮生长因子受体（EGFR）在癌症发展中起着至关重要的作用，近年来已成为NSCLC的有效靶点。随着其在临床上的广泛应用，第一代抑制剂耐药性的问题日益加剧，第二代抑制剂虽然能一定程度上解决耐药性的问题，但副作用严重，因此第三代抑制剂的探索与研发显得尤为重要。

奥希替尼(迈瑞替尼，AZD9291)是第三代EGFR-TKI抑制剂药物，能更好的选择性结合突变型EGFR位点，能更少的结合野生型EGFR从而减少副作用的产生。

本文综合并分析了国内外文献中奥希替尼的合成方法，以1-甲基吲哚为原料，5步反应，总收率达到46.8%。优化过的反应路线原料成本较低且易得，后续纯化处理简单且产率较高。

关键词：奥希替尼非小细胞肺癌 EGFR-TK抑制剂工艺优化

Study on the Synthesis of Osimertinib

Abstract

Lung cancer has the fastest morbidity and mortality, and is very threatening to human health and life. Among them, non-small cell lung cancer accounts for the majority, and the cure rate is low.

Epidermal growth factor receptor (EGFR) plays a vital role in cancer development, and has become an effective target for NSCLC in recent years. With its extensive clinical application, the problem of drug resistance of first-generation inhibitors is increasing. Although the second-generation inhibitors can solve the problem of drug resistance to a certain extent, the side effects are serious, so the third-generation inhibitors The exploration and R amp; D are particularly important.

Osimertinib (Maritinib, AZD9291) is a third-generation EGFR-TKI inhibitor drug that can better bind to mutant EGFR sites and can bind less wild-type EGFR to reduce side effects.

In this paper, the synthesis method of osimertinib in domestic and foreign literatures is synthesized and analyzed. Using 1-methylindole as the raw material, the 5-step reaction results in a total yield of 46.8%. The raw materials of the optimized reaction route are low in cost and easily available, and the subsequent purification process is simple and the yield is high.

KEYWORDS:Osimertinib；non-small-cell lung cancer；Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor；Processoptimization

目录

第一章 绪论 1

1.1引言 1

1.2非小细胞肺癌药物 1

1.3奥希替尼 2

1.3.1奥希替尼的基本信息 2

1.3.2奥希替尼的适应症与不良反应 3

1.4 奥希替尼的合成路线 3

1.4.1合成路线一（见图1-2） 3

1.4.2合成路线二（见图1-3） 4

1.4.3合成路线三（见图1-4） 4

1.5 本课题的研究内容 5

1.5.1立题分析 5

1.5.2 研究内容 5

第二章 实验部分 8

2.1实验仪器及试剂 8

2.2实验步骤 10

2.2.1本文所选合成路线 10

2.2.2 化合物4的合成 10

2.2.3 化合物7的合成 11

2.2.4 化合物8的合成 12

2.2.5化合物9的合成 13

2.2.6 化合物1的合成 14

2.2.7 废弃物处理 15

第三章 结果与讨论 16

3.1 化合物4的合成 16

3.1.1 不同溶剂对收率的影响 16

3.1.2 原料投料比对收率的影响 17

3.1.3 反应温度对收率的影响 17

3.1.4 反应时间对收率的影响 17

3.1.5 最佳工艺平行实验验证 18

3.2 化合物7的合成 18

3.2.1 不同溶剂对收率的影响 19

3.2.2 原料投料比对收率的影响 19

3.2.3 反应温度对收率的影响 20

3.2.4 反应时间对收率的影响 20

3.2.5 最佳工艺平行实验验证 21

3.2.6 小结 21

3.3 化合物8的合成 21

3.3.1 不同溶剂对收率的影响 22

3.3.2 原料投料比对收率的影响 22

3.3.3 反应温度对收率的影响 22

3.3.4 反应时间对收率的影响 23

3.3.5 最佳工艺平行实验验证 23

3.3.6 小结 24

3.4 化合物9的合成 24

3.4.1 氢源用量对收率的影响 24

3.4.2 反应温度对收率的影响 25

3.4.3 反应时间对收率的影响 25

3.4.4 最佳工艺平行实验验证 26

3.4.5 小结 26

3.5 化合物1的合成 26

3.5.1 不同溶剂对收率的影响 27

3.5.2 缚酸剂种类对收率的影响 27

3.5.3 原料投料比对收率的影响 28

3.5.4 反应时间对收率的影响 28

3.5.5 最佳工艺平行实验验证 29

3.5.6 小结 29

3.6 全工艺路线验证 29

第四章 结论与展望 31

4.1 结论 31

4.2 展望 31

附录 35

致谢 44

第一章 绪论

1.1引言

肺癌已经成为癌症相关病死率最高的恶性肿瘤，现代治疗观念认为：以外科手术为主的化疗、放疗及其他多种治疗方式相结合的综合治疗已成为肺癌最理想的治疗模式^[1]。根据临床特征、治疗及预后的不同,肺癌可分为两类，一是小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，二是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)^[2]。NSCLC占肺癌病例的80%～85%,是肺癌的主体,其中，超过85%的患者确诊时已是中晚期而失去根治性手术治疗的机会，只能以化学药物治疗为主^[3]。选择单药或联合用药以及联合用药的给药顺序及其效果均为晚期非小细胞肺癌临床治疗的关注热点^[4]。

1.2非小细胞肺癌药物

铂类药物选择性差,具有细胞毒性,可引起癌细胞DNA损伤^[5]。联合治疗时，顺铂联合培美曲塞治疗可降低血清VEGF水平,减少不良反应^[6]。顺铂联合紫杉醇同步放化疗具有很好的效果 ,但是具有较多的不良反应^[7]。抗疟药青蒿琥酯（ART）和卡铂（CBP）的联合应用对NSCLC发挥协同抗肿瘤作用^[8]。

靶向治疗具有选择性，更安全，因此受到高度重视。目前，已有多种分子靶向药物被应用于临床，如：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、原癌基因1酪氨酸激酶、棘皮动物微管结合蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶融合基因、ALK抑制剂、抗血管生成药物及免疫抑制剂等^[9]。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一类位于细胞表面的糖蛋白，在绝大多数非小细胞肺癌病例中均过量表达^[10]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)以表皮生长因子受体(EGFR)作为靶点,在治疗NSCLC患者中取得很好的疗效,目前有三代EGFR-TKIs在临床上使用,效果优于传统化疗，但是也都出现获得性耐药的问题^[11]。

现已有案例表明，埃克替尼靶向治疗EGFR基因突变型非小细胞肺癌具有较好的疗效，同时治疗不良反应程度较低^[12]。吉非替尼是一种口服活性（EGFR-TKI），可阻断与癌细胞增殖和存活有关的信号转导途径^[13]，作为靶向治疗NSCLC一线化疗方案联合铂类有较好的安全性和有效性^[14]。2003年，吉非替

尼获得了FDA加速批准的用于治疗局部晚期或转移性NSCLC患者^[15]。2009年7月，欧洲药品管理局授予了吉非替尼的销售许可^[16]。奥希替尼，于2015年11月13日美国食品和药物管理局(FDA)以加速批准的方式提前批准上市^[17]，Osimertinib对非小细胞肺癌患者的EGFR-TKI致敏突变和T790M耐药性突变均具有选择性^[18][19]，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其他EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞癌^[20][21]。

新生血管形成既可以促进肿瘤生长，还可协助转移、侵袭，因此目前抗血管生成药物治疗也成为晚期肺癌的研究热点^[22]。抗血管生成治疗联合免疫治疗有望成为NSCLC治疗的新策略^[23]。

1.3奥希替尼

1.3.1奥希替尼的基本信息

奥希替尼(Osimertinib, AZD9291)，

商品名：TAGRISSO

化学名：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙-2烯酰胺

英文名：N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-

methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl) propen-2-enamide

CAS号：1421373-65-0

分子式：C₂₈H₃₃N₇O₂

分子量：499.62

图1-1奥希替尼结构式

Fig.1-1 The structure of Osimertinib

1.3.2奥希替尼的适应症与不良反应

奥希替尼用于经EGFR-TKI治疗后EGFR-T790M突变或对其他EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌^[24][25]。本品的主要不良反应为腹泻、皮疹、皮肤干燥、指甲毒性和疲劳^[26]。

1.4 奥希替尼的合成路线

1.4.1合成路线一（见图1-2）

该路线为阿斯利康公司的原研路线^[27]，首先由1-甲基吲哚（2）和2,4-二氯嘧啶(3)发生取代反应得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚（4），另外的片段中，4-氟-2-甲氧基苯胺（5）硝化成4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（6），化合物4和6在对甲苯磺酸（tosicacid）的催化下反应得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺（7），再分别经亲核取代、硝基还原、酰胺化、消除反应最终得到奥希替尼（1）。该路线较成熟，但步骤较繁琐难以控制，且铁泥后处理困难，-50℃条件苛刻，故不适合工业化生产。

图1-2路线一的合成方法

Fig. 1-2 The synthetic scheme of the route 1

1.4.2合成路线二（见图1-3）

该方法在路线1的基础上做出了改进^[28]，由化合物5为起始原料，先硝化生成化合物6，化合物6通过Boc酸酐保护氨基生成化合物11，N,N,N'-三甲基乙二胺亲核取代化合物11上的氟原子生成化合物12，12经过钯炭加氢还原苯环上硝基得到化合物13，然后与丙烯酰氯在盐酸条件下发生取代反应到关键中间体14，最后酰胺化生成奥希替尼（1）^[29]，该方法后处理简单，但反应溶剂与杂质较难去除且成本较高。

图1-3路线二的合成方法

Fig. 1-3 The synthetic scheme of the route 2

1.4.3合成路线三（见图1-4）

该路线与原研路线相似，但起始原料是吲哚（19）而非1-甲基吲哚（2），19与3反应生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-吲哚（20），再与碘甲烷反应连上甲基生成化合物4，后面主要步骤与路线一相同，但比路线一减少一步，没有使用3-氯丙酰氯而是直接使用丙烯酰氯生成奥希替尼^[30]。该路线在路线1的基础上减少了步骤，优化了产率，但是其中一步需要使用碘甲烷这种剧毒气体，使得反应的安全性大大降低，并且第一步的选择性较差，后处理的步骤较为繁琐。

图1-4路线三的合成方法

Fig. 1-4 The synthetic scheme of the route 3

1.5 本课题的研究内容

1.5.1立题分析

目前，肺癌患者占据了所有癌症患者中的第一。众所周知，EGFR靶点药物疗效高，但经过长时间治疗后，第一代EGFR靶点药物因为EGFR受体蛋白中的一个苏氨酸会逐渐异变为蛋氨酸而产生耐药性，第二代抑制剂在一定程度上解决耐药性问题的同时迎来了新的问题，比如依赖性以及较严重的副作用。而第三代则体现出了更好的选择性结合突变EGFR位点的优势，所以奥希替尼在治疗肺癌时有着良好的治疗效果。

1.5.2 研究内容

本研究在现有国内外文献及专利报道的奥希替尼合成路线的基础上，进行了汇总与分析，最终以路线一和三为基础，设计了如下实验路线，见图1-5，该路线以1-甲基吲哚（2）和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（6）为原料。化合物2与3发生取代反应生成中间体4，中间体4与6在对甲苯磺酸催化下生成中间体7，中间体7分别经取代，还原得到关键中间体9，然后在碱性的条件下与丙烯酰氯反应得到奥希替尼（1）。该条反应路线的主要优势在于原料成本较低且易得，后续纯化简单且产率较高，能为工业化生产提供一定的参考价值。下文中凡提到本实验路线中的化合物，均使用缩略语。缩略语对照见表1-1。

图1-5奥希替尼的合成方法

Fig.1-5 The synthesis of Osimertinib

表1-1 缩略语对照

Tab.1-1 Abbreviation Index

续表

第二章 实验部分

2.1实验仪器及试剂

表2-1实验仪器

Tab. 2-1 Experimental apparatus

表2-2实验试剂

Tab. 2-2 Experimental reagents

续表

2.2实验步骤

2.2.1本文所选合成路线

本文所选合成路线如图2-1所示，该路线以化合物2和化合物6为原料。化合物2与3发生取代反应生成中间体4，中间体4与6在对甲苯磺酸催化下生成中间体7，中间体7分别经取代，换到得到关键中间体9，然后在碱性的条件下与丙烯酰氯反应得到化合物1。

图2-1奥希替尼的合成方法

Fig.2-1 The synthesis of Osimertinib

2.2.2 化合物4的合成

反应方程式如图2-2：

图2-2化合物4的合成

Fig.2-2 The synthesis route of compound 4

表2-3反应投料比

Tab. 2-3 Reactant ratio

实验操作步骤：

用天平称取化合物2(26.2g, 0.2mol)，化合物3(29.8g, 0.2mol)置于1000mL的圆底烧瓶中，随后在瓶中加入400mL乙腈，用移液枪量取7.2mL二氯亚砜(11.8g, 0.1mol)加入溶液中并搅拌5分钟，分批加入氯化钴(25.8g, 0.2mol)，在80℃条件下反应2小时，待反应结束后冷却至室温，加入400mL水和200mL乙醇，在室温下搅拌1小时，过滤，滤饼经水洗涤后加入400mL无水乙醇重结晶后得到化合物4 (37.1g)(灰白色固体)，收率76.2%。

2.2.3 化合物7的合成

反应方程式如图2-3所示：

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