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摘 要

目的：评价健康受试者单次口服非布司他片40mg后体内的药代动力学特征。 方法：12例受试者，男女兼有，单次口服非布司他片40mg。按方案采集、处理血样，用高效液相色谱质谱联用法测定受试者血浆非布司他浓度，用DAS2.3.8处理数据，得到药代动力学参数。结果：单次口服非布司他40mg药代动力学参数如下：AUC(0-t)为5771.901973.09 ug/L*h、AUC(0-∞) 为5820.321986.40ug/L*h、MRT(0-t)为4.521.15h、MRT(0-∞)为4.891.39h、t1/2z为6.263.30h、Tmax为0.970.77h、Vz/F为63.9730.93L、CLz/F为7.672.66L/h、Cmax为2195.581037.96ug/L。结论：本实验得到的药代动力学参数与先前国内文献报道的相似。

关键词：非布司他 HPLC/MS/MS 药代动力学

Pharmacokinetics of febuxostat tablets in healthy volunteers

Abstract

Objective: To evaluate the pharmacokinetics of febuxostat tablets in healthy chinese people after a single oral administration of 40mg. Methods: 12 subjects, both male and female, took febuxostat tablets 40mg once. Blood samples were collected at different points, and the plasma concentration of febuxostat was determined by high performance liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC/MS/MS). The pharmacokinetic parameters were processed by DAS software. Results: the pharmacokinetic parameters AUC_(0-t) of febuxostat 40mg were 5771.901973.09ug/L*h, AUC_(0-∞) was 5820.3219986.40 ug/l * h, MRT_(0-t) was 4.521.15h, MRT_(0-∞) was 4.891.39h, t_1/2z was 6.263.30h, T_max was 0.970.77h, Vz/F is 63.9730.93L, CLz/F is 7.672.66L/h, C_max is 2195.581037.96ug/l. Conclusion: The pharmacokinetic parameters obtained in this experiment are similar to some reported in previous domestic literatures.

Key Words : febuxostat; Pharmacokinetics; HPLC/MS/MS

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 非布司他片综述 1

1.1非布司他的结构 1

1.2非布司他的药物代谢动力学和药理相关知识 1

1.3非布司他的临床应用 2

1.3.1治疗伴痛风高尿酸血症 2

1.3.2治疗慢性肾脏病伴高尿酸血症 2

1.4非布司他的不良反应 2

第二章 非布司他片人体药代动力学研究 3

2.1材料 3

2.1.1仪器 3

2.1.2药品和试剂 3

2.2方法 3

2.2.1受试者筛选 3

2.2.2 实验方案 4

2.2.3色谱条件 4

2.2.4质谱条件 4

2.2.5非布司他及内标（苯扎贝特）工作溶液的配制 5

2.2.6 标准曲线样品以及质控样品的配制 6

2.2.7血浆样品处理 7

2.3血浆样品中非布司他测定方法的方法学验证 7

2.3.1标准曲线 7

2.3.2精密度、准确度、定量下限 8

2.3.3残留效应考察 8

2.3.4专属性 10

2.3.5回收率 16

2.3.6稳定性考察 17

2.3.7储备液和工作溶液稳定性 20

2.4结果 20

2.4.1血浆浓度-时间曲线 20

2.4.2药代动力学参数 20

2.5讨论 22

2.6小结 23

第三章 结论与展望 24

3.1 结论 24

3.2 展望 24

参考文献 25

致 谢 28

附录 29

第一章 非布司他片综述

1.1非布司他的结构

非布司他（Febuxostat），化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，也称为TEI-6720或TMX-67，图1)是一种非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗[1-2]。此药最先的研究开发是日本帝人公司，分别与2008、2009年在欧洲和美国上市，国内于2013年上市[3]。此药的发明造福了世界上众多的患高尿酸血症及痛风的病人。

图1-1 非布司他化学结构

1.2非布司他的药物代谢动力学和药理相关知识

有相关研究表明，多次口服非布司他的药代动力学参数为：约85%的口服有效性,10.5 /-3.4L/h的表观口服清除率(CL/F)和48 /-23L的稳态表观分布体积(V(ss)/F)，血浆浓度的时间进程遵循二室模型。初始半衰期(t(1/2))约为2小时，每日剂量为40毫克或更高时测定的终点t(1/2)为9.4 /-4.9小时,多剂量给药时，药物无明显累积[4]。非布司他大部分通过氧化与酰基葡萄糖醛酸化代谢，非布司他酰基葡萄糖醛酸苷被肾脏清除，代谢产物经尿液，粪便排出[5]。其药代动力学和药效学在中度肾功能或肝功能损害的患者中没有显著改变[6]。

非布司他可以结合到黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxido reductase,XOR)的钼喋呤活性位点的通道，通过阻止嘌呤等底物与黄嘌呤氧化还原酶XOR结合从而抑制XOR的活性，XOR是负责催化嘌呤降解成终产物尿酸的最后一步的酶，特别是次黄嘌呤和黄嘌呤转化成尿酸盐的酶，通过此方式抑制尿酸的合成[7][8]。

1.3非布司他的临床应用

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