论文总字数：14960字

摘 要

穿心莲为爵床科植物的干燥地上部分， 其功效有具有解热镇痛、抗菌消炎、保肝利胆、抗肿瘤、抗病毒、抗心血管疾病等。目前关于穿心莲内酯结构中各个官能团的修饰已有广泛研究，其中C-３，14，19位３个羟基，活性相近。本课题结合计算机辅助药物设计，主要研究不同位点上脱除TBS基团(叔丁基二甲基硅基)的反应条件，并就其进行条件筛选优化，以达到穿心莲内酯羟基选择性修饰的目的。

关键词：穿心莲内酯 衍生物的合成 TBS去保护

Synthesis of Andrographolide Derivatives

ABSTRACT

Andrographis paniculata is a dry aboveground part of Acanthaceae plants. Its efficacy includes antipyretic analgesia, anti-bacterial and anti-inflammatory, protecting liver and gallbladder, anti-tumor, anti-virus, anti-cardiovascular disease and so on. At present, modification of various functional groups in andrographolide structure has been extensively studied. Among them, C-3, 14, 19 hydroxyl groups have similar activity. Combining with computer-aided drug design, the reaction conditions of TBS group removal (tert-butyldimethylsilyl) at different sites were studied and optimized to achieve hydroxyl selective modification of andrographolide.

Key words: Andrographolide;Synthesis of Derivatives;TBS deprotection

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章文献综述 1

1.1穿心莲内酯的简介 1

1.1.1成分以及来源 1

1.1.2药理作用 1

1.1.3结构和性质 1

1.2抗炎作用 2

1.2.1抗炎药物综述 2

1.2.2抗炎机制 3

1.3抗肿瘤作用 3

1.3.1抗肿瘤药物的研究概况 3

1.3.2机制及其研究进展 4

1.4其他药理作用 5

1.4.1抗菌作用 5

1.4.2抗心血管疾病作用 6

1.4.3利胆保肝作用 6

1.4.4免疫调节作用 6

1.4.5抗糖尿病作用 7

1.4.6抗病毒作用 7

1.4.7其他作用 8

1.4.8不良反应 8

1.5 选题的目的和意义 8

第二章 实验部分 9

2.1 穿心莲内酯结构改造及合成路线设计 9

2.1.1 穿心莲内酯衍生物C-14位TBS基团的脱除 9

2.1.2 穿心莲内酯衍生物C-19位TBS基团的脱除 9

2.1.3 穿心莲内酯衍生物C-14、19位TBS基团的脱除 10

2.2 实验仪器及试剂 10

2.2.1实验仪器 10

2.2.2实验试剂 11

2.3 实验操作及步骤 12

2.3.1 19-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯（化合物A）的合成 12

2.3.2 14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯（化合物B）的合成 12

2.3.3 穿心莲内酯（化合物C）的合成 13

第三章 结果与讨论 14

3.1 TBAF作为脱除剂时温度的影响研究 14

3.2 TFA作为脱除剂时温度的影响研究 14

3.3 TFA作为脱除剂时投料比对产物收率的影响研究 15

第四章 总结与展望 16

致 谢 21

第一章 文献综述

1.1穿心莲内酯的简介

1.1.1成分以及来源

穿心莲本属于爵床科植物，其药用部位仅为地上部分的茎叶。研究发现，穿心莲分离出来的多种物质中，有效的是以二萜内酯类和黄酮类为主的化合物，现代药理学研究表明多种二萜内酯类中，拥有明显药理学作用的穿心莲内酯（穿心莲乙素）便是穿心莲的主要药用成分，且其提取物可被制成多种剂型应用于临床。研究表明，脱氧穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯和新穿心莲内酯是穿心莲内酯的主要成分，也是穿心莲内酯在体内的代谢产物^[1]。

1.1.2药理作用

作为穿心莲药物的主要成分的穿心莲内酯，临床上可用于治疗多种疾病，其药理学作用十分广泛，其中抗肿瘤、抗炎、保肝利胆、抗菌、抗病毒、抗心血管疾病、抗糖尿病等作用较为显著，拥有丰厚的医学价值。对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物^[2]。因此，通过对提取于天然植物的药物进行结构修饰得到新药，且对穿心莲内酯的研究不断深入，我们已经证实了对穿心莲内酯的修饰可以提高其抗肿瘤活性。因此，以穿心莲内酯为先导化合物，保留其活性基团的基础上，对其进行修饰以合成稳定性更高，抗肿瘤活性更高的衍生物已经成为当下新药研发的热点之一^[3]。

1.1.3结构和性质

临床上作为口服药的穿心莲内酯，因其水溶性差、味苦、生物利用度低，需要先了解其结构，才能进一步改造。例如，引入亲水基团并成盐制成注射剂，即注射用炎琥宁、穿琥宁和莲必治。临床上常与阿奇霉素、利巴韦林联用，用于抗炎、抗病毒相关疾病的治疗［4］ 。

穿心莲内酯的结构结构复杂，本实验主要针对当中的３个羟基(３，14，19位３个羟基)的修饰 进行讨论，因它们活性相近，实验过程中应采用化学方法进行保护与去保护，减少目标产物以外的副产物的产生，实现需要的药理活性，从而更深入地对穿心莲内酯构效关系研究。

图1-1穿心莲内酯

1.2抗炎作用

1.2.1抗炎药物综述

炎症（Inflammation）是具有血管系统的活体组织对各种损伤因子刺激所产生的防御反应，可发生于机体的任何部位和组织，是机体清除刺激因素、对局部组织损伤进行修复的过程[5]。目前市面上主流的抗炎药物主要分以下几类，非甾体类抗炎药、甾体类抗炎药和中成药。

临床上将不含有甾体结构的抗炎药统一称作非甾体抗炎药(NSAIDs)。其药理作用主要是通过影响花生四烯酸的代谢产物而发挥的[6]。阿司匹林作为这类药物的代表，自被合成以来临床上广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎等常见症状，在人类医学进展上做出了卓越的贡献。但随着 NSAIDs 需求的日益增多 ，其副作用引起消化道的不良反应逐渐突出，因此提高经典的NSAIDs的治疗安全范围同时保持高效解热、抗炎的活性成为时下热点。

以氢化可的松、布地缩松、地塞米松等为代表的甾体类抗炎药能从多个方面改善炎症及调节免疫过程。目前仅作为治疗一些严重疾病(如多发性肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、病情急剧恶化)的首选药物[6]。长期使用的不良反应相对较多：以消化系统并发症为主。

中成药即来源于天然植物的一类药物，具有多靶点作用的特点。目前，具有抗炎作用的活性成分主要有萜类、黄酮类、苷类、多糖、生物碱和挥发油。[5]。本文研究的穿心莲内酯作为二萜内酯类也有着很好的抗炎活性。

1.2.2抗炎机制

抗炎活性是穿心莲内酯药理活性中显著的一项，关于穿心莲内酯及其衍生物在生物体内的抗炎作用机制已有广泛研究，主要包括：抑制一氧化氮( NO) 的产生、抑制环氧合酶( COX)－2的表达、抑制黏附分子的产生、抑制细胞因子与受体的释放、抑制NF－κB通路等[7]。

李明等使用脂多糖(LPS)诱导小鼠巨噬细胞 RAW264.7产生炎症，研究穿心莲内酯的抗炎作用机制，结果表明，穿心莲内酯能够显著抑制炎症因子NO、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及白细胞介素(IL-6)的表达，抑制炎症反应[8]。

1.3抗肿瘤作用

1.3.1抗肿瘤药物的研究概况

随着全球肿瘤负担的不断加重，根据世界卫生组织发布不完全统计数据，未来20年，每年新增癌症病例将达2200万例，同期癌症死亡人数将增至1300万例[9]。2012年，全世界约有1410万新癌症病例和820万死亡病例。其中，中国新增癌症患者370万人，死亡人数约220万人，分别占全球总数的21.9%和26.8%[10]。目前肿瘤治疗的手段包括化疗、放疗等措施，因其疗效差效率低，就目前情况来抗肿瘤药物仍站着主导地位。抗肿瘤药物根据其结构和来源可以分为以下几类：抗生素类、烷化剂类、植物药类、激素类、抗代谢物类、抗肿瘤靶向药类、抗肿瘤辅助药类、其他类[11]。目前全球已经上市的抗肿瘤药物有350多种，在研抗肿瘤药物品种超过5000个，我国仍然以传统抗肿瘤药物为主，因而在国内上市以及国内进口的抗肿瘤药物主要是抗代谢药类、烷化剂类以及激素药类[12]。由于传统的抗肿瘤药物存在着许多缺陷，越来越多的人开始致力于天然抗肿瘤药的研究。天然产物来源丰富、结构新颖且具有多样的药理活性，以天然产物为基础寻找先导化合物一直是新药研发领域的研究热点，具有很好的发展前景[13]。通过研究各类药物的结构及构效关系，对其进行化学改造与结构修饰，已然成为新型抗肿瘤药物研究的方向，以便筛选出具有更强药理活性、适用于广泛应用的新型抗肿瘤药物。

1.3.2机制及其研究进展

作为穿心莲的主要活性成分之一，穿心莲内酯的的药理作用体现在各个方面。由于天然药物的植物性来源有限、成本更高，所以一般利用实验方法来合成穿心莲内酯及其衍生物;另外由于穿心莲内酯类制剂的种类偏少，例如口服，因其水溶性差，生物利用度偏低，需要开发出生物利用度更高、药效更强的新剂型。伴随着人们对此类构效关系以及药理作用的进一步研究，相信成熟的穿心莲内酯类药物将在不久的将来问世。

近年的研究表明，穿心莲内脂在肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、白血病中表现出显著抗癌作用，穿心莲内脂在抗肿瘤方向具有巨大潜力^[14]，拥有抑制肿瘤细胞活性，诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期进展、癌细胞转移和侵袭特性、生长因子信号传导调节[15]，抑制细胞迁移和血管生成等作用机制，是一种新型抗肿瘤药物。近年来，学者们一直致力于研究穿心莲内酯衍生物的构效关系，力图筛选出具有更高抗肿瘤活性的穿心莲内酯衍生物。目前对穿心莲内酯抗肿瘤活性的研究主要集中在集中在双键及羟基的加成、酯化、氧化、还原和取代反应以及分子内环化、内酯环替换等反应^[16]。

例如：将亲水基团引入穿心莲内酯后，3F和3M两种化合物均表现出中等的抗肿瘤活性，均为单取代芳香环，说明引入芳香环优于脂肪族链（环）和杂环，所有衍生物均不抑制NA活性^[17]。

郭晓素报道中，穿心莲内酯衍生物ADA能够抑制人乳腺癌MCF-7细胞和人肺A549细胞的增殖，ADA对两种癌细胞增殖的抑制作用明显优于先导化合物化合物A，表明ADA对乳腺癌和肺癌的抑制作用强于母体A^[18]。

戴桂戴桂夫等将乙缩醛（酮）基引入AD的C3和C19位点形成一系列乙缩醛（酮）衍生物（见图1-2）。其对食管癌细胞增殖的抑制作用明显高于穿心莲内酯。结果表明，将乙缩醛（酮）基团引入到C3和C19中，可以显著提高穿心莲内酯的体外抗肿瘤活性[19]。将AD的羟基乙酰化得到化合物（见图1-3），活性表现为，AD的c3、c14或c19羟基乙酰化对食管癌细胞增殖的抑制作用明显高于AD[19]。特别是当三个羟基同时乙酰化时，食管癌细胞的增殖抑制活性明显增强。

图1-2 穿心莲内酯衍生物 图1-3 穿心莲内酯衍生物

1.4其他药理作用

1.4.1抗菌作用

穿心莲是一种应用历史悠久的传统药物，穿心莲内酯及其衍生物临床上被使用最多的药理活性为抗菌活性。临床实践证明，肺炎双球菌常引起的体温升高可以被穿心莲内酯及其衍生物抑制，这也是其解热镇痛的一种体现。且药理学研究指出，由脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐制成的穿琥宁注射液对金黄色葡萄糖球菌和白色葡萄球菌均具有良好的抑制作用，提示其具有一定的抗菌作用^[18]。且有动物试验表明，采取静脉注射穿心莲内酯碘化注射剂的方式治疗由肺炎球菌感染所致的兔眼病变，可加速炎症吸收、缩短病程^[20]。

王丽娟等的实验表明了穿心莲内酯对左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具有协同抗菌作用，并对与PAO1QS系统相关的基因进行了调控，同时，这种调节可能与细菌细胞内己糖激酶活性的降低有关^[21]。

1.4.2抗心血管疾病作用

现阶段高血压、糖尿病、心脑血管疾病呈高发态势，国家心血管病中心报告指出，全国目前约有2.9 亿心血管病患者，心血管疾病现已成为威胁我国人民健康的首位疾病，心血管病死亡占居民疾病死亡构成的40%以上，高于其他疾病^[21]。现代药理学研究发现，穿心莲内酯具有抗心肌缺血和缺血再灌注损伤、保护血管内皮细胞、调脂、降压、抗动脉粥样硬化及预防血管形成术后再狭窄以及改善血液流变性等作用^[22]。专家研究发现，穿心莲内酯在治疗及预防心血管疾病方面具有很大的潜力，而成熟稳定的药物出现之前，仍需人们的不懈努力。

在穿心莲内酯对小鼠镇痛抗炎作用的实验研究中发现，穿心莲内酯能显著减少醋酸所致小鼠扭体次数，延长小鼠热板致痛反应时间，对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有显著的抑制作用，对鸡蛋清引起的小鼠足掌肿胀也有抑制作用[23]。

1.4.3利胆保肝作用

肝脏在人体中有着十分重要的生理作用，因此我们平时应注意饮食，养成良好的生活习惯，避免肝胆功能退化，保持身体健康。

胆汁储存在胆囊中，其主要成分胆汁酸由鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸组成。胆汁酸具有多种生理功能，利肝胆药通过对胆汁酸合成的反馈抑制，可以诱导胆汁流动，同时能控制和调节胆固醇的合成和消除，有利于促进脂质和脂溶性维生素的吸收[24]。

大鼠在穿心莲的作用下可增加自身肝重，利肝效果明显。穿心莲内酯预先给药能对抗四氯化碳、D-半乳糖胺和乙酰胺基酚造成的肝毒性作用，能分别显著降低SGPT、SGOT、SALP、HTG水平[25]。

1.4.4免疫调节作用

穿心莲内脂对细胞免疫有一定的调节作用，免疫调节作用通过对巨噬细胞、NK细胞和细胞因子分泌的影响而发挥［26］。实验显示，穿心莲内酯磺酸盐能够增加免疫缺陷小鼠的脾脏和胸腺的重量，同时其腹部巨噬细胞的吞噬能力显著提高。通过实验研究穿心莲内酯对脓毒症小鼠淋巴细胞免疫功能的影响，用证明穿心莲内酯以改善肠结穿孔脓毒症小鼠脾脏CD4 、CD8 T 淋巴细胞和 CD19 B 淋巴细胞的表达，减少胸腺 CD3 T 淋巴细胞的凋亡，从而调节脓毒症小鼠的淋巴细胞免疫反应[27]。

1.4.5抗糖尿病作用

实验采用糖尿病小鼠发现穿心莲内酯及其衍生物在其体内能够表现出显著的降糖作用，同时提高血清和胰腺组织中的超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛含量，改善了小鼠的胰岛素抵抗。其机制可能与抑制胰岛细胞凋亡，上调基因表达水平有关［28］。

徐俊在体外实验中证实，穿心莲内酯与脂肪酸脱水、缩合产生的衍生物AL-1 抑制了α-葡萄糖苷酶的活性[29]。

1.4.6抗病毒作用

穿心莲内酯对 EV-D68 感染有较强的抗病毒活性。穿心莲内酯处理显著抑制 EV-D68 RNA 复制（EC50=3.45μmol/L）和蛋白质合成，在杀毒浓度下不产生显著的细胞毒性，结果表明 ADO 通过靶向 EV-D68 的含病毒内体成熟来抑制 EV-D68 的复制［30］。

陈田等对穿心莲内酯及其衍生物(XYP-1、XYP-2及XYP-3)抑制柯萨奇病毒B3型(CVB3)感染MA104细胞的效果进行了评价，结果显示，穿心莲内酯及其衍生物在不同作用方式下，对CVB3病毒具有不同程度的抑制效果，XYP-1主要阻断病毒的感染并抑制病毒增殖，XYP-2则能抑制病毒增殖并对病毒有杀伤作用[31]。不仅如此，穿心莲内酯还对甲型流感病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、1-型单纯疱疹病毒、人类孢疹病毒、人乳头瘤病毒、基孔肯亚病毒等病毒有抑制作用［32］

1.4.7其他作用

目前被发现和证实的药理作用还包括，神经保护作用、终止妊娠作用等。穿心莲内酯，二萜内酯类化合物，具有多种良好药理作用，其过敏反应和毒副作用成为了制约其发展的主要因素之一，但是，随着对其发挥生物活性的机理机制的深入探究，以及引起不良反应的难题的不断攻克，其在应对疾病多样化和临床应用前景方面将更具有优势。

1.4.8不良反应

穿心莲内酯结构改性产物在化学稳定性、安全性和有效性方面均不如母体化合物。在临床应用中，经常发生过敏反应和毒性副作用，如皮肤及其附件损伤。目前，还未发现不良反应的原因，有必要对其稳定性进行调查，探讨其可能的相关物质，并进行相关毒性试验。由于注射用延胡宁在临床上常与阿奇霉素、红霉素、头孢美泰联合使用，因此研究药物使用习惯和临床配伍禁忌也是为了避免副作用，提高其使用效果。药品安全的重要保障和相关研究成果也将对明确其应用安全问题起到必要的支撑作用[30]。

1.5 选题的目的和意义

本课题结合计算机辅助药物设计，我们希望能够通过对穿心莲酯三个羟基的改造，使它们在反应时表现出不同的活性，以达到目标产物的要求，从而表现出不同的药理活性，为后续更好地讨论不同构型之间的关系打下基础。实验室通常采用TBS基团(叔丁基二甲基硅基)对羟基进行修饰，本课题主要对不同位点的TBS脱保护的反应条件进行讨论。

，

第二章 实验部分

2.1 穿心莲内酯结构改造及合成路线设计

穿心莲内酯是多羟基化合物，在其C-3、14、19位存在三个羟基，是对其进行结构修饰的主要改造位点。三个不同位点的羟基加保护基修饰的反应活性不同，同样脱除保护基的反应活性也有一定差异。

本课题主要研究不同位点上脱除TBS基团(叔丁基二甲基硅基)的反应条件，并就其进行条件筛选优化，以达到穿心莲内酯羟基选择性修饰的目的。为避免反应体系过于复杂导致无法判定目标产物，以14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯为原料，主要设计路线如下：

2.1.1 穿心莲内酯衍生物C-14位TBS基团的脱除

以14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯为原料，只脱除C-14位的TBS，合成化合物A。

2.1.2 穿心莲内酯衍生物C-19位TBS基团的脱除

以14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯为原料，只脱除C-19位的TBS，合成化合物B。

2.1.3 穿心莲内酯衍生物C-14、19位TBS基团的脱除

以14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯为原料，同时脱除C-14、19位的TBS，合成化合物C(即穿心莲内酯)。

2.2 实验仪器及试剂

2.2.1实验仪器

表2.2.1主要实验仪器

2.2.2实验试剂

表2.2.2主要实验试剂

2.3 实验操作及步骤

2.3.1 19-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯（化合物A）的合成

称取原料 14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯580mg(1mmol)置于反应瓶中，加入溶剂四氢呋喃(THF)15mL，将其置于低温恒温搅拌反应浴降温至-20℃，加入四丁基氟化铵(TBAF)390mg(1.5mmol)，薄层色谱法监测原料在-20℃下完全反应1h，对反应体系进行萃取，洗涤数次，有机相用无水硫酸钠干燥有机相约2h，过滤，滤液旋干后置于油泵下真空干燥。用柱层析法对粗品进行纯化，乙酸乙酯/石油醚体系进行梯度洗脱，流动相初始体积配比为乙酸乙酯/石油醚=1/15，至乙酸乙酯/石油醚=1/8得到目标产物A 有375mg，产率为80%。产物结构经核磁氢谱确证。

2.3.2 14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯（化合物B）的合成

称取原料 14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯580mg(1mmol)置于反应瓶中，加入溶剂二氯甲烷(DCM)15mL，将其置于低温恒温搅拌反应浴降温至-20℃，将三氟乙酸（TFA）5ml缓慢滴入系统，薄层色谱法监测原料在-20℃下的完全反应1小时。反应体系滴入饱和碳酸氢钠溶液，直至无明显气泡形成。移到室温后，对体系进行萃取，多次洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液在油泵下真空干燥。用柱层析法纯化粗产物，在乙酸乙酯/石油醚体系中进行梯度洗脱。流动相初始体积配比为乙酸乙酯/石油醚=1/10，至乙酸乙酯/石油醚=1/5得到目标产物A 有390mg，产率为83%。产物结构经核磁氢谱确证。

2.3.3 穿心莲内酯（化合物C）的合成

称取原料 14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯580mg(1mmol)置于反应瓶中，加入溶剂四氢呋喃(THF)15mL，将其置于室温搅拌，加入四丁基氟化铵(TBAF)520mg(2mmol)，薄层色谱法监测原料在-20℃下的完全反应1小时。对反应体系进行萃取，洗涤数次，有机相用无水硫酸钠干燥2h后，过滤，滤液旋干后置于油泵下真空干燥。粗品采用柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚体系进行梯度洗脱，流动相初始体积配比为乙酸乙酯/石油醚=1/10，至乙酸乙酯/石油醚=1/2得到目标产物C 有245mg，产率为70%。产物结构经核磁氢谱确证。

第三章 结果与讨论

据文献报道，常用的脱TBS保护基的方法主要是以氟化物或强酸类。本课题主要采用的脱除剂是四丁基氟化铵(TBAF)和三氟醋酸(TFA)，并对此两种脱除剂的反应温度及投料量进行筛选优化。

3.1 TBAF作为脱除剂时温度的影响研究

本课题在以TBAF作为脱除剂时，发现温度对反应效果影响显著，于是我们对温度条件进行筛选，实验结果反应如表3-1：

表3-1 TBAF作为脱除剂时反应温度对产物收率的影响

由上表可知，室温反应下能够同时脱除两个TBS基团；0℃下产物虽然也是以同时脱除两个TBS基团为主，但是从收率上可以发现反应优先脱除C-14位的TBS；于是我们将温度降至-20℃，发现反应产物主要是19-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯。

由此可得，在TBAF作为脱除剂时，通过控制温度来控制脱除TBS基团位点的选择性效果良好。

3.2 TFA作为脱除剂时温度的影响研究

本课题在以TFA作为脱除剂时，同样发现温度对反应效果有影响，于是我们对温度条件进行筛选，实验结果反应如表3-2：

表3-2 TFA作为脱除剂时反应温度对产物收率的影响

由上表可知，室温反应下无明显产物；0℃下可得部分14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯，但生成了其他副产物，经核磁氢谱确证此副产物为消除产物；为了提高产率，我们将温度进一步降至-20℃，结果发现仅脱掉C-19位TBS生成14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯，且产率较为理想。

由此可得，在TFA作为脱除剂时，-20℃选择性脱除C-19位TBS效果显著。

3.3 TFA作为脱除剂时投料比对产物收率的影响研究

由于上一节我们发现TFA作为脱除剂时，-20℃选择性脱除C-19位TBS效果显著，于是在其他反应条件不变的情况下，我们改变原料与TFA投料比进行反应，考察投料比对产物收率的影响，结果见表3-3。

表3-3 (原料:TFA)投料比对产物收率的影响

由上表可知，随着原料:TFA投料比逐渐增大，产率是逐渐增加的，在1mmol:5ml的投料比下可得到83%的收率，然而再继续增大投料比时，收率也随之降低，应该是由于体系酸性变强，副产物增多，同时后处理也较为麻烦。

所以在TFA作为脱除剂-20℃时，选择1mmol:5ml的投料比较为合适。

第四章 总结与展望

本文对穿心莲内酯进行部分结构改造，以14，19-二叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯为原料，采用四丁基氟化铵(TBAF)和三氟醋酸(TFA)为脱除剂，分别将C-14、C-19、C-14、19位TBS基团的脱除，得到产物A、B、C。通过实验，得到最佳的反应条件包括：投料配比、反应温度等。通过H-核磁光谱方法对中间产物和终产物进行结构鉴定和表征。

（1）在TBAF作为脱除剂时，温度为-20℃，发现反应产物19-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯的产率较高。

（2）14-叔丁基二甲基硅基穿心莲内酯（化合物A）的合成的最佳反应条件是：选用三氟醋酸(TFA)作为脱除剂，在原料与TFA投料比为1mmol:5ml的条件下，于-20℃反应可达到83%的收率。

本文通过国内外文献调研，综合考虑各方面的因素，选择出较好的可以用来改造穿心莲内酯结构的合成方法和路线，但由于研究时间有限，尚有一些问题需要进一步研究和完善，对穿心莲内酯的结构需进一步进行改进和优化，努力得到具有更好抗肿瘤效果的穿心莲内酯衍生物。新药的研发是漫长且艰难的，穿心莲内酯经过多年的改进，已经取得了不错的突破，并且临床上也得到了应用，但若想研制出生物利用度更高抗肿瘤，抗炎，抗感染等活性更高的衍生物，这还需要人们不懈的努力。

参考文献

[1]朱艳玲. 穿心莲化学成分和药理作用的研究进展[J]. 中国现代药物应用, 2013, 7(14):238-239.

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