论文总字数：16207字

摘 要

贝曲西班是一种新型的Ⅹa因子抑制剂，用于由于长期的不运动而导致静脉血栓栓塞的病人的抗血栓治疗。在人体内预防血栓的作用机制是通过抑制凝血过程中的一种重要因子——凝血因子Ⅹa，从而阻断了凝血过程。人体内的Ⅹa因子是内外源凝血途径中共有的。临床实验表明贝曲西班的药效与华法林和依诺肝素相同，在剂量方面有一定的依赖性。贝曲西班不同于以前的抗凝药，代谢途径非常特殊，它不通过肾脏排泄，主要是通过胆汁排泄，这使得它在患有肾病的患者的抗血栓治疗中将会有很重要的地位。

目前已经报道几种合成贝曲西班的工艺路线，这些合成路线具有一定的缺点。本课题主要研究一种新的合成路线，为贝曲西班的合成提供一种新的方法，补充并完善贝曲西班的合成工艺。本合成路线比较简短，实验过程简单易操作，目标产物的收率较高。

关键词：抗凝剂 贝曲西班 合成工艺

Study on the synthesis process of BQXB

ABSTRACT

Betraxaban is a novel inhibitor of factor Xa for antithrombotic therapy in patients with venous thromboembolism due to prolonged non-exercise. Its mechanism of prevention of thrombosis in the human body is to block the blood coagulation process by inhibiting the factor Xa which is an important factor in the blood coagulation process. Factor Xa in the human body is shared by both internal and external coagulation pathways. Clinical trials have shown that the efficacy of betrixaban is the same as that of warfarin and enoxaparin, and there is a certain dependence on the dose. This is a new anti-thrombotic drug that has attracted more attention because of its special metabolic pathways. Unlike the previous anticoagulant, betrixaban has a very special metabolic pathway. It is not excreted by the kidneys, mainly through bile excretion, which makes it important for antithrombotic therapy in patients with kidney disease.

There are several processes that have been reported to synthesize betrixaban, which have certain disadvantages. This topic mainly studies a new synthetic route, providing a new method for the synthesis of betrixaban, supplementing and perfecting.The synthetic route is relatively short, the experimental process is simple and easy to operate, and the yield of the target product is relatively high.

Keywords: Anticoagulant ; Betrixaban ; Synthesis

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1血栓的形成和凝血系统 1

1.1.1 血栓的形成 1

1.1.2凝血和抗凝系统 1

1.2抗血栓药物 1

1.2.1肝素类 1

1.2.2维生素K拮抗剂 2

1.2.3凝血酶抑制剂 2

1.2.4凝血因子Ⅹa抑制剂 3

1.3口服药的发展 3

1.4贝曲西班的简介 4

1.4.1贝曲西班的化学和在药物代谢动力学上的性质 4

1.4.2贝曲西班在心房颤动方面的作用 5

1.5贝曲西班的临床实验研究 5

1.6贝曲西班的合成路线 5

1.6.1合成路线（一） 6

1.6.2合成路线（二） 6

1.6.3合成路线（三） 7

1.6.4合成路线（四） 8

1.7本课题研究内容 9

1.8本课题研究意义 9

第二章 材料与合成方法 11

2.1仪器与试剂 11

2.2合成工艺 12

2.2.1化合物1的合成 12

2.2.2化合物2（N-(5-氯-2-吡啶)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺）的合成 13

2.2.3化合物3的合成 13

2.2.4贝曲西班的合成 14

第三章 结果与讨论 15

第四章 结论与展望 16

4.1结论 16

4.2展望 16

参考文献 17

致 谢 20

第一章 文献综述

1.1血栓的形成和凝血系统

1.1.1 血栓的形成

血栓是在特定的条件下经由循环血液里的一些物质聚集形成的，这些物质有时候会聚集得越来越多，逐渐变大的堵塞物最终会使得血管中的血液流动不通畅。血液的不通畅会使人体产生一些疾病，而血栓形成后可引起弥散性血管内凝血，肺栓塞和静脉栓塞，也可造成缺血性脑卒中和急性心肌梗死等。心脑血管血栓具有高发病和致死率^[1，2]，人体内的各种血液循环的通畅在保持人体内的各种脏器的正常运行中起到了至关重要的作用。

1.1.2凝血和抗凝系统

健康的人体内的血液凝固过程是处于一种相对的平衡的状态，凝血过程的完成需要很多物质的参与，而血小板和凝血因子是其中较为主要的物质。凝血过程有内外两种途径，纤维蛋白原在凝血时会被各种凝血因子激活，从而变成了纤维蛋白，蛋白凝聚增多后会变成块状，即血凝块。凝血系统和抗凝系统作为一对相互抑制的系统，二者共同保持着机体的血液的正常流动。

1.2抗血栓药物

根据血栓形成的机制，以及凝血系统，抗血栓药物可分为抗血小板聚集药物、抗凝血药物和溶血栓药^[3]。由于凝血机制的研究越来越多，人们对凝血过程越来越了解，根据这些已经研究过的机制可以研发出很多种作用于不同的靶点的抗凝药。由于凝血因子的种类比较多，而不同种类的抗凝药作用于不同的凝血因子，所以抗凝药种类也很多。抗凝血药物按照作用的因子不同分为肝素类，维生素K拮抗剂，凝血酶抑制剂、凝血因子Ⅹa抑制剂。

1.2.1肝素类

肝素^[4]属于黏多糖，显酸性。在自然界中的大多哺乳动物肝脏中存在。肝素的抗凝机制是提高丝氨酸蛋白酶抑制物的活性，而不是直接影响凝血因子。肝素通过增活丝氨酸蛋白酶抑制物来间接起到Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa 等凝血因子的抑制作用。肝素会导致肝素诱导血小板减少症（HIT），也会出现出血的症状。由于肝素的这些缺陷，低分子肝素进入人们的视线。低分子肝素相对来说发生以上的不良症状的概率比较小。低分子肝素与肝素的不同之处在于肝素抑制凝血因子时，是与丝氨酸蛋白酶抑制物和凝血因子都进行结合，并且结合时间相同，而低分子肝素是只和丝氨酸蛋白酶抑制物发生结合，并不与凝血因子结合。肝素类药物一般用于预防血栓栓塞性疾病，也可用于缺血性心脏病的治疗。肝素的不良症状中的出血是可以通过鱼精蛋白来进行减缓。肝素类的使用方法都是通过胃肠道外进行给药，所以对于不是住院的患者来说，使用很不方便，故而一般不用于房颤患者的治疗。

1.2.2维生素K拮抗剂

华法林^[4]在1954年被用于人体的治疗，属于香豆素类物质，华法林的代谢与细胞色素P450( CYP)酶系有着重要的联系。华法林作为抗凝剂的作用机制是抑制了维生素K的环氧还原酶从而使得维生素K难以被还原而难以在人体中被循环利用。维生素K的还原与Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子被激活有重要的关系，阻碍这些因子的激活，使之停留在未激活的状态。华法林的不良反应也是出血，出现这种不良症状时可以给予维生素K进行缓解。根据已有的研究显示华法林对于患有房颤的病患的抗凝治疗有明显的疗效，假如在给予华法林治疗时把国际标准化比值( INR) 维持在 2 ～ 3，即可使病死率和卒中病死率分别降低 1 /4 与 2 /3^[5]。而且，房颤患者在使用华法林方面有着广泛且长期的需要，这主要是由于它具有的可以口服和疗效作用的时间较长的特点。华法林可以被多种类型的血栓的病人使用，且相对于肝素类药物来说不会发生HIT，还有一个最大的优点就是它是口服药，再使用的方面极大的方便患者，所以以上的这些优点让华法林在很长的一段时间内受到了广大血栓患者的欢迎。但华法林还具有如下缺点:①治疗窗非常狭窄②华法林的疗效易受其他因素的影响^[6]：有一些药物和食物因为与华法林代谢的途径相同，所以这些物质在人体内容易影响华法林的代谢途径，使其治疗效果降低而达不到理想的效果。③华法林疗效与基因有一定关系：目前的一些研究已经表明当人体内的VKORC1或CYP2C9基因发生突变时，华法林的药效会有所增强^{［7 ～ 9］}。

1.2.3凝血酶抑制剂

凝血酶抑制剂最先是在阿斯利康无意中开发出来的，凝血酶是凝血过程极为关键的酶，所以其抑制剂在抗凝药中有着重要的地位。经过研究表明，凝血酶的切割大分子的纤维蛋白的主要位点是底物的精氨酸和甘氨酸的中间。而根据这一原理设计出来的阿加曲班就是带有正电荷的精氨酸的衍生物，还有达比加群酯也是通过与纤维蛋白上的位点结合来阻断凝血酶原的激活。达比加群酯已经在国内上市，用于患有非瓣膜性心房颤动成年病人的卒中的治疗及预防全身性栓塞，它的半衰期是14-17h^[1]，主要通过肾脏进行排泄。这是一种前体药，需要在肝脏内进过特殊的酶的作用变成活性药，与华法林相比发生出血的概率降低，但是不良反应中易出现胃肠道的消化不良。

水蛭素则是不同于以上的这类抑制剂，它是大分子的天然肽，具有较高的选择性及不可逆性。水蛭素的出现给了抗凝药的开发一条新的出路，比伐卢定就是一种根据水蛭素的结构和机理研制出来的含有20个氨基酸的药物。

1.2.4凝血因子Ⅹa抑制剂

随着对凝血过程的研究的深入，人们发现有14种凝血因子参与凝血的过程，但是在这些凝血因子中只有Ⅱa因子和Ⅹa因子是内外源凝血途径中共有的，所以抑制凝血因子Ⅹa的形成可以有效达到抗凝血的作用，从而达到抗血栓的目的。凝血因子Ⅹa抑制剂能够保持较高的选择性而作用于Ⅹa因子，同时也可以延长凝血时间，所以很大程度上减少了凝血酶的生成。并且，此抑制剂与常用药物和食物间的相互干扰较少，用药的时候不需要医护人员的时时把控。抑制剂按照作用的方式不同而分成了间接性的Ⅹa因子抑制剂和直接性的Ⅹa因子抑制剂，间接抑制剂有艾卓肝素，直接抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班等。

请支付后下载全文，论文总字数：16207字