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摘 要

目的：Corey lactone 生产工艺的改进，降低生产成本

方法：以二环庚二烯为原料，先后经过Prins反应、琼斯试剂氧化、苯乙胺拆分、溴化氢溴化、B-V反应环内氧化、还原、羟基保护、内酯成环、醋化、脱保护等步骤合成化合物。

结果：提高了科立内酯二醇的产率，并找到了合适的拆分条件。

结论：修改后的生产路线，试剂简单，成本较低，操作简单，适合工业化生产，有较好的经济效益。

关键词： Corey Lactone 手性拆分 前列腺素

Synthesis of Corey Lactone

Abstract

Objective: Improvement of Corey lactone production process, reducing production costs

Methods: Starting from bicycloheptadiene, the reaction route includes

Prins reaction, Jones reagent oxidation, resolution of key chiral intermediates, bromination with hydrogen bromide, BV reaction for ring oxidation, reduction, and protection of -OH. Steps for lactone formation, esterification, and deprotection; the chiral compounds were resolved during the experiment to find suitable resolution reagents and resolution conditions to complete the experiment.

Results: The yield of the coleycarboxoldiol was increased and suitable resolution conditions were found.

Conclusion: The modified production route has simple reagents, low cost, simple operation, suitable for industrial production, and good economic benefits.

Keywords: Corey Lactone Chiral resolution Prostaglandins

目录

第一章 绪论 1

1.1前列腺素的简介 1

图1-1：前列腺素的通式 1

1.2前列腺素主要受体的分布和特性 1

1.2.1 EP受体 2

1.2.2 IP受体 3

1.2.3 FP受体 4

1.2.4 DP受体 5

1.3前列腺素的作用机制 5

1.4前列腺素类似物的临床应用 6

1.5前列腺素的合成方法介绍 6

1.5.1.偶合合成法 6

1.5.2 Stork中间体法 7

1.5.3科里内酯环法 7

第二章 实验部分 10

2.1 Corey Lactone的合成路线设计 10

2.2 实验试剂及仪器 10

2.2.1实验试剂 10

2.2.2主要仪器设备 11

2.3实验步骤 11

第三章 市场展望 19

参考文献 20

致谢 23

第一章 绪论

1.1前列腺素的简介

前列腺素（prostaglandin，PG）^[1]是一种由一类不饱和脂肪酸组成的活性物质，存在于人体和动物中，具有一定的活性和生理作用。因为这种物质最早是在人、羊的精液中发现的，有可能是精囊所产生的，所以叫前列腺素。

前列腺素化学结构式是一个五环加两条侧链组成的具有20个碳原子的不饱和脂肪酸。根据化学结构式中的不同五元酯，前列腺素被分为很多类型，按照顺序将他们编号为A、B、C、D、E、F、G、H、I，化合物就用 PGA、PGB……PGF 来表示，代表不同类型的前列腺素。前列腺素的结构不同，功能也就不一样，所作用的受体也各有对应，产生的作用也因类型而异。前列腺素在人体内发挥着重要的作用，尤其是在内分泌^[2，3]系统、消化系统等人体系统中扮演着重要角色，有些前列腺类似物已经开发成有效药物应用于临床，用来治疗青光眼，引产等等，还有一些正在研发的前列腺素类药物在未来有可能成为治疗哮喘肺癌的临床药物。

图1-1：前列腺素的通式

前列腺素最早由美国人Eluer 于二十世纪三十年代发现并命名;十九世纪七十年代Bergstrom第一次成功结晶出纯净的前列腺素——PGF和PGE，并且借助其他方式对其化学结构结构进行了分析和确认，从那以后，前列腺素走入人们的视线，作为一种全新的激素吸引了全世界各国医学、化学工作者注意。PGs的各种生理活性、药理活性受到深入研究。天然的前列腺素目前只可以从某些生物中提取得到，例如软瑚珊，但提取出来的含量极低，不能满足科研研究和市场的需求，更不可能实现大规模的工业化生产。因此，目前市场上天然的前列腺素类药物几乎没有，基本上大多数是人工合成的前列腺素药物。

1.2前列腺素主要受体的分布和特性

前列腺素是一类天然的脂类化合物。在体内产生的活性前列腺素有四种，分别为:前列腺素PGE₂、PGI₂、PGD₂、PGF ₂。在动物物种中应用最广泛的前列腺素是PGE₂，在生理条件下表现出多种多样的生物活性。前列腺素PGI₂影响人体许多器官系统。抑制血小板活化和血小板在血管表面的沉积。前列腺素PGD₂在中枢神经系统中作为一种神经调节因子和营养因子，也参与了平滑肌收缩或松弛。前列腺素PGF₂功能在收缩和松弛肌肉，用于诱导流产和青光眼。这些前列腺素由于其强烈的生理作用，对开发新药物可能有很大的影响。

1.2.1 EP受体

PGE ₂是一种重要的前列腺类似物，在用于体内可以抑制人体胃酸的分泌，对支气管平滑肌产生松弛作用，对妊娠期的子宫平滑肌进行收缩等。但是，天然的PGE ₂的有一定的缺陷，他的副作用比较大并且不稳定。但是可以通过化学方法对他进行改进，有许多经过结构修饰的前列腺类似物已被应用于临床，例如阿巴前列素，对消化性溃疡有很好的疗效；地诺前列酮^[5]，在诱导分娩方面应用广泛；前列地尔，用于治疗心肌梗塞的和抗凝药利马前列素^[6]。 PGE ₂化合物化学稳定性比较差，半衰期仅有几分钟，非常容易损坏。它们主要是通过脱氢，β-氧化或者w-氧化等在体内失去活性。即使换一种稳定的给药方式——静脉注射，维持时间也不会有什么改善，为了提高他的选择性和维持代谢稳定性，研究员对其化合物结构进行了修改：通过把甲基引入到15位上来抑制体内酶的作用，15-脱氢酶活性减小，药物在体内作用的时间也会变长，如阿巴普罗；还有方法将原本15位的-OH转移至16位，并向其中加入甲基以获得米索前列醇，这样他的空间位阻就会大大增加，这可以减缓转化从而达到口服有效的目的，不良反应也能得到一定程度的减缓，主要用于临床上治愈十二指肠，对胃溃疡也有很好的疗效；虽然口服给药对胃酸的分泌有良好的抑制效果，但是带来其他问题，副作用大，应用前景并不明朗。

PGE ₂在体内起着重要的调节作用，在身体中的中枢神经系统，消化和新陈代谢系统，免疫反应和骨代谢中扮演了重要角色。

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