论文总字数：19923字

摘 要

2017年的一项研究统计中发现，在美国，综合排名前两百的上市药物中有约40%的药物为难溶性药物，而在新化学实体药物（NCE）中，具有良好溶解性能的药物仅占总数的10%。盐酸齐拉西酮作为其中的一种，由于近年来精神疾病的患病率日益升高而广受关注，提高盐酸齐拉西酮的溶解性能已成为研究热点。在生物药剂学分类系统中，盐酸齐拉西酮因其低溶解度，高通透性的特点被归类为BCSⅡ类药物。目前上市销售的盐酸齐拉西酮的剂型种类主要有注射剂、片剂和胶囊剂，研究发现齐拉西酮口服的片剂和胶囊剂生物利用度都不高，且吸收均受食物的影响。固体分散体技术是目前常用于改善BSCⅡ类药物溶解性能的有效方法，在本文中，我们从成膜性以及增溶性两方面来筛选出了合适的载体（Soluplus及HPMCAS-HF作为混合载体），然后通过热熔挤出技术，将盐酸齐拉西酮与Soluplus等辅料在高温下混合，使药物镶嵌在Soluplus的孔隙中从而制得了固体分散体，最后通过考察制得的固体分散片的体外溶出效果来判断该方法是否有效。

关键词：盐酸齐拉西酮 Soluplus 固体分散体 热熔挤出技术 溶解性能

Application of Soluplus as a carrier in Hot melt extrusion technique and in the preparation of ziprasidone Soluplusid dispersion

Abstract

In a study conducted in 2017, it was found out that about 40% of the top two hundred listed drugs in the United States are insoluble, and in new chemical entity drugs (NCE) that developed in recent years,well dissolved drugs account for only 10%. Ziprasidone as a member of insoluble drugs has attracted wide attention due to the increasing prevalence of mental diseases. Improving the solubility of ziprasidone hydrochloride has become a research hotspot.In BCS classification, ziprasidone is classified as BSC II because of its low solubility and high permeability. The forms of ziprasidone hydrochloride on sale at present are injection, tablet and capsule. It was found that the oral tablet and capsule absorption of ziprasidone is affected by food.Solid dispersion technique is commonly used to improve the solubility of BSC II drugs. In this paper, suitable carrier was selected from the aspects of film formation and solubilization and then the solid dispersion of ziprasidone hydrochloride was prepared by hot melt extrusion.The validity of the method is judged by investigating the dissolution study of the solid dispersion tablet in vitro.

Key words: ziprasidone hydrochloride；Soluplus; Solid dispersion; Hot melt extrusion; Dissolution behavior

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1研究背景 1

1.2盐酸齐拉西酮的简介 1

1.2.1 理化性质 1

1.2.2 药理作用 2

1.2.3 体内药代动力学与食物效应 2

1.2.4 制剂研究进展 2

1.3热熔挤出介绍 3

1.3.1 热熔挤出技术介绍 3

1.3.2 热熔挤出机介绍 3

1.3.3 热熔挤出法在药剂学领域中的应用 4

1.4 Soluplus性质及应用 4

1.5 热熔挤出法法制备盐酸齐拉西酮固体分散体的研究意义 5

第二章 体外分析方法的建立与验证 6

2.1实验仪器 6

2.2 实验试剂 7

2.3 实验部分 7

2.3.1 盐酸齐拉西酮体外溶出度方法建立 7

2.3.2 盐酸齐拉西酮含量分析方法的建立 9

2.4 结果与讨论 10

2.4.1 盐酸齐拉西酮体外溶出度及含量分析方法的建立 10

2.5 本章小结 15

第三章 盐酸齐拉西酮固体分散体载体的筛选 16

3.1实验仪器 16

3.2 实验试剂 17

3.3 实验部分 17

3.3.1 盐酸齐拉西酮在不同载体中成膜性的研究 17

3.3.2 盐酸齐拉西酮在不同载体中溶解度的测定 18

3.4 结果与讨论 19

3.4.1 盐酸齐拉西酮在不同载体中成膜性的研究 19

3.4.2 不同载体对盐酸齐拉西酮增溶性的研究 20

3.5 本章小结 21

3.5.1成膜性考察 21

3.5.2 不同载体对盐酸齐拉西酮增溶性的研究 21

第四章 盐酸齐拉西酮固体分散体的制备及表征 22

4.1仪器与试剂 22

4.2 实验试剂 23

4.3实验部分 24

4.3.1 热熔挤出法制备盐酸齐拉西酮固体分散体 24

4.3.2固体分散体物相鉴别 26

4.4 结果与讨论 27

4.4.1 物相鉴别结果 27

第五章 盐酸齐拉西酮固体分散体外溶出度的考察 30

5.1仪器与试剂 30

5.2 实验试剂 31

5.3 体外溶出度实验 31

5.3结果与讨论 33

5.5 本章小结 34

第六章 结论与展望 35

6.1结论 35

6.2展望 36

参考文献 37

致谢 39

文献综述

1.1研究背景

2017年在美国开展了一场调研，调研中发现综合排名前两百的已上市的药物中有约40%的药物为难溶性药物，而在新化学实体药物（NCE）中，具有良好溶解性能的药物仅占总数的10%。而药物的水溶性是影响药物作用的关键因素，近年来开发的许多新化学实体药物由于水溶性不佳，在作用靶点达不到治疗浓度而被淘汰，因此，提高药物的水溶性对于新药的研究开发以及提高已上市的部分药物的疗效具有重要意义。目前制剂领域通过不断的实践研究，已经开发了许多改善药物溶解性能的手段，具体有：纳米结晶技术、环糊精包合技术、固体分散技术、微乳技术、嵌段共聚物胶束、脂质体技术等制备技术^[1]。

1.2盐酸齐拉西酮的简介

1.2.1 理化性质

盐酸齐拉西酮（Ziprasidone hydrochloride）是齐拉西酮的盐酸盐，分子量大小为458.72，分子式C₂₁H₂₁ClN₄OS·HCl。化学名称为5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸^[6]。化学结构式见图1-1。

图1-1 盐酸齐拉西酮化学结构式

请支付后下载全文，论文总字数：19923字