论文总字数：15510字

摘 要

盐酸胍法辛是一种治疗高血压的药物，作用的原理和可乐定类似同样可归为中枢性降压药，同时盐酸胍法辛在治疗青少年注意缺陷多动障碍症方面也有一定的疗效。而目前对于盐酸胍法辛合成工艺的研究相对较少，本课题的研究目的在于寻找出更为安全简便，便于工业生产的合成工艺。在对之前文献记载路线进行补充完善的同时，也为之后盐酸胍法辛的合成路线研究提供相关的参考方案。

通过对文献记载的相关合成路线分析，我们最终选择了其中相对于原料要求不高，经济成本相对较低，生产设备简便的一种路线进行优化，最终优化出两种相关合成路线作为最终的选择 。

关键词： 盐酸胍法辛 工业生产 合成工艺

Abstract

Guanfacine hydrochloride is a drug for the treatment of hypertension.The mechanism of action is similar to that of clonidine, they are both belong to the central antihypertensive drugs. While guanfacine hydrochloride in the treatment of adolescents with attention deficit hyperactivity disorder also has a certain effect. At present, there is relatively little research on the synthesis process of guanfacine hydrochloride, the purpose of this research is to find a more safe and simple, easy to industrial production of synthetic technology. In addition to the previous literature to read the route to complement the perfect, but also for the subsequent synthesis of guanfacine hydrochloride route to provide relevant reference program.

Through the analysis of the relevant synthetic routes described in the literature, we finally chose one of the routes with relatively low cost of raw materials, relatively low economic cost and simple production equipment, and finally optimized two related synthetic routes as the final choice .

Key words: guanidine hydrochloride synthesis process Industrial production

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引言 4

1.1研究背景 4

1.2 抗高血压药物的分类 6

1.2.1 肾素-血管紧张素系统抑制药 6

1.2.2 Ca² 通道阻滞药 6

1.2.3 利尿药 6

1.2.4 交感神经抑制药 6

1.3盐酸胍法辛基本信息 7

1.3.1盐酸胍法辛药品情况 7

1.3.2盐酸胍法辛的药理作用 7

1.3.3盐酸胍法辛的药物相互作用 8

1.4盐酸胍法辛常用合成工艺 8

1.4.1合成路线一 8

1.4.2合成路线二 9

1.4.3合成路线三 9

1.4.4合成路线四 10

1.4.5合成路线五 10

第二章 实验材料与方法 11

2.1 实验原料与试剂 11

2.2 实验设备与仪器 11

2.3盐酸胍法辛合成工艺路线一 11

2.3.1物料配比 12

2.3.2工艺流程 13

2.4盐酸胍法辛合成工艺路线二 16

2.4.1物料配比 16

2.4.2工艺流程 17

第三章 实验结果 19

3.1 物料比对胍法辛制备的影响 19

3.2 温度条件对胍法辛制备的影响 19

3.3 盐酸胍法辛精制溶剂的选择 19

3.4 合成方案一纯度分析 20

3.5 合成方案二纯度分析 22

第四章 讨论与总结 23

4.1 讨论 23

4.2 总结 24

参考文献 26

致谢 27

第一章 引言

1.1研究背景

随着社会经济的发展，高血压和青少年注意缺陷多动障碍（ADHD）发生率正逐日增高。

同样这些日子以来，因为改革的原因我国人民的小日子过得越来越好，三高人群的数量也在与日俱增中，从最新的统计数据中我们不难看出，我国的高血压发病率为29.6%，知晓率、治疗率和控制率则分别为42.6%、34.1%与9.3%，而在这些高血压发病人群中真正开始接受治疗的患者中血压达标率仅仅为27.4%，由此可见我国高血压形势非常严峻^[1]。在这样的背景下，我们不难发现抗高血压药的市场需求依然巨大。因此对于不同作用机制方面的治疗高血压的药物的研究就成为了众多制药企业的一个相对重要的考虑内容。而胍法辛作为一种选择性α_2A-受体激动剂和可乐定相比在治疗高血压的作用中效果更好，副作用更少^[2]。

从2011年美国儿科学会公开的相关文章的记载中我们可以看出，ADHD作为一种儿童时期常见的神经行为障碍，在美国儿童中的发生几率正在逐年增高^[3]。在中国，虽然没有具体的调查资料可供参考，但是中国青少年中ADHD的发生几率也在逐年增加中。青少年注意缺陷多动障碍症的患者临床表现出注意力严重缺乏、平时行动过于冲动、对自己的控制能力不足，在社会上的适应能力以及与他人的相处能力都有影响。如果不能去及时作出诊断和治疗，患者容易形成反社会人格、品行障碍等不良的心理行为，甚至会引发不良的事故，因此能够及时寻找出一种合适的治疗药物至关重要。胍法辛作为一种选择性α₂-受体激动剂在ADHD的治疗中则起到了很好的作用效果。并且早在2011年美国FDA就批准了Shire公司的用于辅助治疗ADHD的胍法辛缓释片Intuniv上市^[4]。目前从现在的资料中可以看出，中国在ADHD这方面的治疗研究中尚且存在许多不足之处。因此如何能够进一步研究胍法辛的合成路线成为一种发展趋势和需要。

而除此之外，在药物成盐的情况对药物的作用效果的影响上的研究同样是现在药品生产中的一项重要课题。胍法辛作为一种弱碱性药物在水中的溶解度与pH值密切相关，用药部位的pH值变化也会不同程度的去影响药物进入机体内的吸收和溶出速率，而如果可以将胍法辛制成盐类，胍法辛的溶解度不会发生太大变化，不过药物的作用效果却能够因为成盐得到充分的发挥，与此同时药物能够制成盐类更有利于在生产工艺过程中的提纯结晶。而盐酸盐的制备相比较其他盐类更容易成盐，所以研究盐酸胍法辛的合成工艺过程便成为一种必要的需求，盐酸在此处的作用是更方便胍法辛的成盐，以此用来确保盐酸胍法辛的作用效果达到最佳。

1.2 抗高血压药物的分类

从目前的文献中，我们不难发现，按照药物的作用原理的不同我们可以将治疗高血压的药物分为以下四类：

1.2.1 肾素-血管紧张素系统抑制药

肾素-血管紧张素系统抑制剂的作用机制在于通过抑制ACE从而来减少AngⅡ的释放量,从而达到降低外周血管阻力的作用，并且其还能减少缓激肽的降解，达到舒张血管的作用。该种类型药物不良反应的发生率低，同时病人的耐受性良好。卡托普利以及依那普利是该种类型药物中中国常用的两种药物。

1.2.2 Ca² 通道阻滞药

该种类型的药物主要作用机制在于抑制Ca² 的内流，从而阻断了心脏以及血管平滑肌细胞上的L-型钙通道，从而使进入细胞内的钙离子的总数量减少，从而达到降血压的作用。应用于治疗高血压的该种类型的药物常用的包括硝苯地平，尼莫地平，维拉帕米，氨氯地平等。

1.2.3 利尿药

利尿药的作用机制在于通过减少血容量，消除水钠储留，加强降压作用从而成为治疗高血压的常用药物，其中氢氯噻嗪是最为常用的一种利尿药。利尿药的不良反应在于长期大剂量使用容易引起低血钾，高血糖，高血脂高尿血酸症等。

1.2.4 交感神经抑制药

交感神经抑制药的分类较多，可分为中枢性降压药如可乐定，盐酸胍法辛同样也属于中枢性降压药，神经节阻断药如美加明，去甲肾上腺素神经末梢阻断药如利血平，肾上腺素受体阻断药如α₁受体阻断药哌唑嗪，β受体阻断药普拉洛尔，α和β受体阻断药拉贝洛尔。

1.3盐酸胍法辛基本信息

1.3.1盐酸胍法辛药品情况

盐酸胍法辛化学名称叫做N-脒基-2-（2,6-二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐^[5]，是一种胍乙啶类抗高血压药，化学式为C₉H₁₀Cl₃N₃O，分子量为282.55，化学结构式^[6]如图1-1

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