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摘 要

本论文首先介绍了登革病毒的危害，它的结构，致病机理以及开发能用于治疗登革热疾病药物的重要意义及应用前景。主要介绍了登革病毒NS3抑制剂的研究基础，以及我们实验室已经合成并筛选过有活性的化合物。本文旨在我们实验室筛选出的有活性化合物上进行结构改造。探究改变化合物分子中甲硫氨酸的结构，以此来考察化合物侧链的改变对活性的影响。产物结构经熔点、红外、氢谱、碳谱等表征确定。在实验过程中掌握化合物的纯化及化合物的结构表征。

关键词：登革病毒 NS3抑制剂 结构改造 表征

Dengue virus NS3 inhibitor synthesis

Abstract

The hazards,structure and pathogenesis of dengue fever are first described in this paper. We also expound the significance of developing a kind of anti-dengue drug and its application prospects.The research foundation of synthesis of NS3 inhibitors targeting dengue virus and the active compounds which has been synthesized and screened in our laboratory are mostly described .In this paper , the active compound mide hydrochloride was to be transformed via changing the structure of methionine in molecule compounds .What's more,we try to research the affects between the change of the molecules and drug activity.Structure of the product by melting point, IR, NMR, and characterized to determine the carbon spectrum.In the process of experiment to learn the structure of the compounds of purification and characterization.

Key Words : Dengue virus; NS3 inhibitors; Structural transformation; Characterization

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 课题研究背景 1

1.1.1 登革病毒概述 1

1.2 治疗干预的目标 2

1.2.1登革病毒的生物学 2

1.2.2 结构蛋白 2

1.2.3 非结构蛋白 3

1.2.4 临床学表现 4

1.2.5 登革热的发病机制 5

1.2.6 登革热感染管理 5

1.2.7 疫苗开发 6

1.2.8 针对登革热疾病化学治疗的主要研究方向 6

1.3 本课题要研究或解决的问题 10

第二章 实验部分 11

2.1实验方案 11

2.2实验路线 12

2.3实验材料 12

2.3.1实验器材 12

2.3.2实验试剂 13

2.4实验方法 13

2.4.1溶剂的纯化和制备 13

2.4.2化合物D-1的制备 14

2.4.3化合物D-2的制备 16

2.4.4 化合物D-3的制备 18

第三章 结果与讨论 20

3.1 溶剂对该反应收率的影响 20

3.2 反应当量对该反应收率的影响 20

第四章 结语与展望 22

参考文献 23

致谢 27

第一章 文献综述

1.1 课题研究背景

1.1.1 登革病毒概述

登革病毒对全球健康的威胁日益增加。根据报道，登革病毒（DENV）每年感染4000万人，世界上超过一半的人口生活在有感染危险的地区，世界卫生组织估计每年的真实数量将超过5000万^[1]。通过埃及伊蚊传播，DENV占所有报告的病毒性出血热的99％。 除了黄热病（YFV），日本脑炎（JEV），西尼罗病毒（WNV）病毒和肝炎病毒（丙型肝炎病毒）等致死性人类病原体外，DENV同属于黄病毒科。有四种血清型登革病毒，DENV-1，DENV-2，DENV-3和DENV-4^[2]。其感染的严重程度从自限性登革热（DF）到更严重的出血性登革热（DHF） 和登革热综合征（DSS），报告病例分别为1-5％〜10-30％。虽然DENV的单一血清型感染被认为能够为该血清型提供终身免疫，但对其他血清型的交叉保护仅持续数周，如针对某些其他黄病毒如YFV，蜱传脑炎， 和JEV，DENV的疫苗仍然难以捉摸。鉴于与DENV相关的有效疫苗生产的困难性，化疗发展的替代策略已成为当务之急。

目前DENV的药物化学正处于研究阶段，有许多目标产物和新的先导化合物的鉴定频率越来越高。本综述审查了目前可用于DENV抑制剂和治疗发现潜在靶标的信息。但是，由于信息多样，分散，我们的筛选相对有限，所以活性相对较弱的先导化合物也被纳入其中。另外，尽管在专利中可以报告重要的信息，但它们很少具体说明其最佳抑制剂的精确结构，并且通常使用中心骨架描述大量化合物。

许多专利表明具有针对登革活性的分子实际上不会出现更多的WNV抑制活性的抑制性数据。在这里，我们仅是报告了专利数据，专门声明它们对DENV有活性（参见更一般的黄病毒或WNV活性），即仅定义了一般结构支架。通过这种方法，我们可以提供DENV药物化学物质的一般完整图像，以促进化学药物的快速发展。

1.2 治疗干预的目标

1.2.1登革病毒的生物学

DENV是一种单链正义RNA，其包含10-11千碱基，编码三种结构蛋白质和七种非结构蛋白质（NS）。感染后，首先合成了具有三种结构蛋白，衣壳（C），前膜（prM）和包膜（E））的病毒RNA的多聚蛋白。将7种NS蛋白质称为NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B，NS5。NS2A-NS2B，NS2B-NS3，NS3-NS4A之间负责多聚蛋白的加工 ，NS4B-NS5可能和一些衣壳蛋白的加工相关。一些观点认为，C蛋白-prM，prM-E蛋白，E-NS1和NS4A-NS4B之间的其它连接被内质网（ER）腔内的宿主细胞信号切割^[3]。目前已知有E，NS3和NS5蛋白的抑制剂。 然而，所有登革病毒的蛋白抑制剂都是潜在的未来目标，因此对其作用更详细的研究是化学治疗干预的关键。

1.2.2 结构蛋白

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