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摘 要

恶性肿瘤的主要治疗方法包括手术、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗,其中化学药物治疗是目前最有效的手段之一。化疗药物抑制恶性肿癌的机制包括诱导肿瘤调亡、阻滞肿瘤细胞周期等。其中,诱导肿瘤细胞调亡是一种抑制甚至杀灭肿瘤细胞的有效手段,该过程包含3个途径:①死亡受体途径,②线粒体途径，③内质网途径。Bcl-2家族蛋白是细胞内源凋亡通路的主要调节控制因子,包含具有促进凋亡和抑制凋亡的两种蛋白。其中,抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL主要包括,MD-1,Bcl-2家族蛋白在许多肿瘤细胞中高度表达,从而抑制肿瘤细胞的凋亡。ABT-263是Bcl-2的小分子抑制剂,可有效诱导肿瘤细胞凋亡,临床前研究表明,ABT-263可以杀死某些肿瘤细胞,在抗肿瘤药物开发的Abt-263片段的合成研究展有着非常重要的作用。本课题主要研究ABT263片段合成-3的化学合成方法和实验过程。

关键词：Bcl-2家族蛋白、ABT263片段合成-3

Abstract

The main treatment methods of malignant tumors include surgery, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy and targeted therapy. The mechanism of chemotherapeutic drugs to inhibit malignant tumor is to induce tumor apoptosis, block tumor cell cycle and so on. Among them, the induction of tumor cell apoptosis is an effective means to inhibit or kill tumor cells, ,3 signaling pathways, including the death receptor pathway, the mitochondrial pathway and the endoplasmic reticulum pathway, are involved process. Bc1-2 family proteins are mainly adjust the control factor of endogenous cell apoptosis pathways, including promoting apoptosis and inhibit apoptosis function of two types of protein. Members of the resistance to apoptosis protein mainly include Bc1-XL, Bc1-2 and Md-1, Bcl-2 family protein high levels in many tumor cells, inhibit tumor cell apoptosis. ABT - 263 is a kind of small molecules can induce apoptosis of the Bcl-2 inhibitor, can effectively induce tumor cell apoptosis, preclinical studies have shown that ABT - 263 can kill tumor cells, the segments of ABT - 263 synthesis for the development of the antitumor drugs has a very important role. This topic mainly studies ABT263 fragments synthetic - 3 chemical synthesis method and the experimental process.

Keywords; ABT263 fragment synthesis -3

目 录

摘 要 1

ABSTRACT 2

第一章 绪论 4

1.1 肿瘤治疗方法 4

1.1.1 化学治疗 5

1.1.2 手术治疗 5

1.1.3 自然疗法 5

1.1.4 放射治疗 6

1.2 癌症治疗药物的作用原理及分类 6

1.3 肿瘤细胞凋亡与Bcl-2家族蛋白 7

1.4 ABT263的作用 9

第二章 Bcl-2家族蛋白抑制剂生物构效关系研究 10

2.1 Bcl家族蛋白结合的分子基础 10

2.2 Bcl家族蛋白结合的作用机理 12

第三章 实验部分 14

3.1 ABT263片段合成-3的化学合成方法 14

3.1.1 ABT263片段合成-3结构式 14

3.1.2 合成路线设计 14

3.2 实验试剂及仪器 13

3.2.1 实验试剂 15

3.2.2 主要仪器设备 16

3.3 实验过程 16

3.4 实验结果与讨论 21

3.4.1 反应溶剂对产物收率的影响 21

3.4.2 投料比对产物收率的影响 21

3.4.3 反应时间对产物收率的影响 22

3.4.4 反应温度对产物收率的影响 22

第四章 结论与展望 24

参考文献 25

第一章 绪论

Bcl-2家族蛋白抑制剂作为目前新研发的癌症治疗药物，可以有效的引发癌细胞发生细胞凋亡。细胞凋亡的途径包含复杂的调控机制,可以调节控制细胞的生物活性。当然其中还有一部分抗凋亡因子,会导致肿瘤细胞对细胞凋亡信号产生一定程度的药物耐受性,进而导致细胞凋亡通路的治疗方法在肿瘤治疗领域的应用受到影响。目前,该类药物的研发已经列为国家抗肿瘤药物研发的重点之一。本课题主要研究的ABT-263是一种可以诱导细胞发生凋亡的小分子Bcl-2家族蛋白抑制剂。并且临床数据显示了ABT-263作为一种癌症临床治疗药物可以显著的诱导癌细胞发生凋亡,大大提升了癌症的治愈率，这样就为目前众多的肿瘤患者的化学治疗带来了新的希望和机会,对于ABT263合成片段的研究对于抗肿瘤药物的发展有着重要的意义。本课题主要围绕ABT263片段3的合成展开实验研究,从合成路线设计到具体的实验操作步骤和最优实验反应条件的筛选，充分的探讨了ABT263的合成工艺和实验操作，对该药物的研发进展进行深入的学习，很大程度的提升了课题研究的能力和专业技能。

1.1肿瘤治疗方法

恶性肿瘤，即癌症，是一种让人避之不能的病症。GLOBOCAN2012的数据显示，2012年世界约有1410万例癌症病例被发现，死亡人数已经高达820万；其中有57%的病例和65%的死亡人数发生在经济发展中国家。目前对于癌症的治疗主要可以通过手术的治疗方法、放疗手段、化疗手段、免疫学手段治疗和靶向分子药物治疗等。以上的方法中以化疗手段的效果最为显著，也是目前治愈率最高的癌症治疗方法，为广大的癌症患者的治愈带来了新的机会。

1.1.1手术治疗：具体方法及特点如下

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