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摘 要

肺动脉高压，是一种指肺动脉里的压力变大并其值不在人体正常范围里的一种血流动力学和病理学表现，可以导致右心衰竭。肺动脉高压可以单独表现出来；也可以和其他疾病同时出现。对它的血流动力学诊断的标准是：静息状态处在海平面下，其右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg。患者多集中在中青年，但也存在一部分的患者年龄在较小。患病症状包括：头昏、呼吸困难、肺部疼痛、容易疲劳及身体的水肿。如果不及时治疗影响患者生活质量并使寿命缩短。

Selexipag，中文名赛乐西帕，由日本新药株式会社研发，后授权与爱可泰隆共同开发。与2015年12月21日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，后与2016年5月12日获得欧洲药品管理局（EMA），日本新药株式会社负责日本的销售，爱可泰隆负责美国及欧洲地区的销售，商品名为Uptravi。

该药物由于合成过程复杂，目前，对其合成的研究还较少，本研究在参考其他合成方法的基础上，以甘氨酰胺盐酸盐和苯偶酰为起始原料，研究赛乐西帕的合成工艺。

关键字：赛乐西帕 肺动脉高压 合成

The study of synthesis of Selexipag

Abstract

Pulmonary hypertension refers to a hemodynamic and pathophysiological state of pulmonary arterial pressure that exceeds a certain threshold,can lead to right heart failure.Pulmonary hypertension can be shown alone; can also occur with other diseases at the same time.The diagnostic criteria for hemodynamics are: at sea level resting state, the right heart catheter to detect pulmonary artery mean pressure ≥ 25mmHg.Patients are mostly concentrated in young people.But also part of the patient's age is small.The symptoms include: dizziness, difficulty breathing, lung pain, fatigue and body edema.If not timely treatment affect the patient's life and shorten life expectancy.

Selexipag was found by Nippon Shinyaku Co Ltd and after the authority to develop with Actelion. The US Food and Drug Administration (FDA) approved the listing at December 21, 2015.And May 12, 2016 received the European Medicines Agency (EMA).Nippon Shinyaku Co Ltd is responsible for sales in Japan and Actelion is responsible for sales in the United States and Europe.Trade name Uptravi.

The drug synthesis process is complex,nowadays,less research on its synthesis.This study is based on other synthetic methods,with glycinamide hydrochloride and benzoyl as the starting material.Study the synthesis of Selexipag.

Key words: Selexipag; pulmonary hypertension; synthesis

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 引言 1

1.1.1 肺动脉高压疾病的研究背景 1

1.1.2 目前上市的前列环素及其类似物 1

1.1.3 前列环素药物的比较 1

1.2 Selexipag简介 2

1.3 Selexipag的合成方法 3

1.3.1 合成路线1 3

1.3.2 合成路线2 4

1.3.3 合成路线3............................................................................................................4

1.4 研究目的与意义 5

1.4.1 研究目的 5

1.4.2 研究意义 5

第二章 实验部分 6

2.1 本文合成路线的选择 6

2.1.1 研究合成路线分析 6

2.1.2 本研究实验路线的选取 6

2.2 药品与仪器 7

2.2.1 药品与试剂 7

2.2.2 实验仪器 8

2.3 实验步骤 9

2.3.1 步骤一：2-羟基-5.6二苯基吡嗪的制备 9

2.3.2 步骤二：（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-三氟甲基磺酸酯的制备 9

2.3.3 步骤三：4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备 10

2.3.4 步骤四：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸乙酯的制备 11

2.3.5 步骤五：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备...................................................................................................................................................11

2.3.6 步骤六：NS-304的制备...................................................................................12

第三章 思考与探究 13

3.1 合成错误的原因分析 13

3.2 探究Selexipag关键中间体4-[N-（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]-1-丁醇

的新合成方法..............................................................................................................................13

3.2.1 合成方法探究一：以（5,6-二苯基吡嗪-2-基）-三氟甲基磺酸酯合成 13

3.2.2 合成方法探究二：以2-氯-5.6二苯基吡嗪为原料合成 14

3.2.3 合成方法探究三，以2-碘-5.6二苯基吡嗪为原料合成 15

3.2.4合成方法探究四：4-异丙氨基-1-丁醇的合成...................................................15

第四章 结论与展望 17

4.1 结论 17

4.2 展望 17

参考文献 18

致 谢 20

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