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摘 要

Selexipag是一种新型前列环素受体激动剂，用于治疗肺动脉高压。可口服、半衰期长等特点使其打破了诸多抗肺动脉高压药物的限制，从而具有很大的临床市场，由此selexipag的合成工艺探索成为研究的重点。本文分别探讨了合成selexipag的两条工艺路线，着重对路线二中中间体（4）的合成进行了研究。并从反应温度、时间和投料比等方面对两条路线进行研究，确定了部分相对优化的合成工艺条件。

路线一以苯偶酰和甘氨酰胺盐酸盐为起始原料，经环化得中间体2-羟基-5，6-二苯基吡嗪，再经与OTF置换得中间体5,6-二苯基吡嗪-2-基三氟甲磺酸脂，再经亲核取代、氧原子烷基化、水解和成酰胺共六步反应得目标产物。

路线一和路线二的合成路线大致相同，唯一不同点在于第二步中间体的制备.一个是2-氯-5,6-二苯基吡嗪，一个是5,6-二苯基吡嗪-2-基三氟甲磺酸脂。研究发现，芳环亲核取代制备4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]-1-丁醇是合成selexipag的关键步骤，因此它是本文研究的重点。本文尝试了多种合成4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]-1-丁醇的方法，然而受实验条件，个人因素等方面的限制，并未成功。本文中制备的所有中间体全部经MS、HNMR等方法进行了结构表征。

关键词：selexipag 肺动脉高压 亲核取代

Study on synthesis of anti - pulmonary hypertension drug--Selexipag

Abstract

Selexipag is a novel prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary hypertension.Being taken orally and long half-life period overcome disadvantages of the many anti-pulmonary hypertension drugs, which has made a large clinical market to selexipag, thus synthesis process of it is the focus of the study.In this paper, we discussed the two process routes of synthetic selexipag, and focused on the synthesis of intermediate 3 in route two.And the two routes were studied from the aspects of reaction temperature, time and feed ratio, and some relatively optimized synthesis conditions were determined.

The first route started with benzil and glycinamide hydrochloride as the raw material, 2 - hydroxy - 5,6 - diphenyl pyrazine was got by cyclization.And then the desired product was got by halogen replacement, aromatic ring substitution,oxygen atomization,hydrolysis and amide formation.

The route 1 and route 2 are roughly same,except that the preparation of the intermediate in step 2.One intermediate is 2-chloro-5,6-dipheylpyrazine and one is 2-hydeoxy-dipheylpyrazine trifluoromethanesulfonate. It has been found that the preparation of 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-

-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol by nucleophilic.Nucleophilic sunstitution is a key step in the synthesis of selexipag, so it is the focus of this paper.I have tried many methods for the synthesis of 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol,however,by the experimental conditions and other restrictions,did not succeed.All intermediates prepared in this paper were characterized by MS or HNMR.

Key words: selexipag; pulmonary arterial hypertension; nuclephilic substitution

目 录

摘 要 I

Abstract II

目 录 III

第一章 绪论 1

1.1 肺动脉高压（PAH）的定义及诊断标准 1

1.1.1 肺动脉高压的定义 1

1.1.2 肺动脉高压的诊断标准 1

1.2 肺动脉高压的发病机制及目前国内外的发展状况 1

1.2.1 肺动脉高压的发病机制 1

1.2.2肺动脉高压的目前国内外发展状况 2

1.3 抗肺动脉高压药的研究进展及分类 2

1.3.1抗肺动脉高压药的研究进展 2

1.4 Selexipag的概述及制备工艺研究现状 3

1.4.1 Selexipag的药品概述 3

1.4.2 Selexipag 的制备工艺研究现状 4

第二章 实验部分

2.1 主要仪器与试剂 6

2.1.1 主要仪器 6

2.1.2 主要试剂 7

2.2 合成路线一 7

2.2.1 2-羟基-5，6-二苯基吡嗪的合成 7

2.2.2 5，6-二苯基吡嗪-2-基三氟甲磺酸酯的合成及结构表征 8

2.2.3 4-[N-（5，6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]-1-丁醇的合成及结构表征 9

2.2.4 2-{4-[N-（5，6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸乙酯的合成及结构表征 10

2.2.5 2-{4-[N-（5，6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的合成 11

2.2.6 Selexipag的合成及结构表征 12

2.2.7 反应失败的原因及处理方法 12

2.2.8 结论 13

2.3 合成路线二 13

2.3.1 2-羟基-5，6-二苯基吡嗪的合成及结构表征 13

2.3.2 2-氯-5，6-二苯基吡嗪的合成及结构表征 13

2.3.3 4-[N-（5，6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基]-1-丁醇的合成及结构表征 14

2.3.4 反应失败的原因和处理方法 14

2.3.5 4-异丙基氨基-1-丁醇的合成 14

2.3.6 结论 15

第三章 结语与展望

3.1 结语 15

3.2 展望 16

致谢 17

参考文献 18

第一章 绪论

1.1 肺动脉高压（PAH）的定义及诊断标准

1.1.1 肺动脉高压的定义

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一类恶性进性疾病，主要病理表现为肺动脉堵塞，血管阻力进行性升高以及血管重构；其患病率约为（15~52）/100万，仅次于高血压和冠心病^[1]。

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