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摘 要

莫沙必利（mosapride）化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基）-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺，分子式为C₂₁H₂₅ClFN₃O₃，相对分子质量为650.05，是一种高选择性的5-羟色胺4（5-HT₄）受体激动药，能促进胃运动，增强胃动力，且不会产生锥体外系副反应以及使催乳素分泌增加等症状，是在临床使用范围广泛的一种胃动力药。莫沙必利对患者来说安全高效，故在临床使用量大，有广阔的应用前景。而目前莫沙必利原料药仍存在收率较低、产品杂质多且纯化困难等问题，因此对莫沙必利合成工艺的优化研究显得尤为重要。本文主要对莫沙必利的的酸片段进行合成工艺优化。本文选取对氨基水杨酸钠做为起始原料，经6步反应最终合成目标中间体化合物。本文选取合成路线中的关键步骤进行多次试验，确定投料比等最佳反应条件，从而优化生产工艺。并通过分析确证了合成中间体的结构及纯度。优化后的合成工艺较为简单，产品收率及纯度均有较大提高，且副反应减少，节约物料，有利于投入工业化生产。

关键词：莫沙必利；胃动力药；合成；工艺优化

Optimization of Synthesis Process of Acidic Acid Fragments of Mosapride

Abstract

Mosapride is a highly selective serotonin 4 (5-HT₄) receptor agonist that stimulates the release of acetylcholine by stimulating the 5-HT₄ receptor in the gastrointestinal tract, promoting the release of the stomach and duodenum Exercise, and enhance gastric motility, and can effectively avoid the antagonism of dopamine D₂ receptor induced by the extrapyramidal reaction and prolactin secretion and other adverse reactions, is a wide range of clinical stomach drug. Mosapride has high safety, less side effects and fewer adverse reactions, mild efficacy, significant curative effect, and has broad application prospects. At present, the synthesis yield of the raw material is low, the product is impurity and the product is difficult to be purified. Therefore, it is very important to optimize the synthesis process of the Mosapride. 4-Amino-5-chloro-2-ethoxy-benzoic acid Aminosalicylate as the starting material, acidified by hydrochloric acid, methyl esterification, acetic anhydride acetylation, ethyl Synthesis, Chlorination and Alkali Hydrolysis. In this paper, by changing the experimental conditions, the key steps in the synthetic route were optimized. The optimal reaction conditions were determined by several experiments, and the key intermediates of mosapride were confirmed by the analysis. Through optimization, product yield improved, saving materials, simple and stable process, easy to industrial production.

Key words: Mosapride; gastrokinetic drug; Synthesis; Process optimization

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 研究背景及文献综述 1

1.1功能性胃肠病发病率及整体趋势 1

1.2促胃肠动力药的研究进展 1

1.2.1促胃肠动力药的发展历程 1

1.2.2促胃肠道动力药的作用机制 2

1.2.3促胃动力药物的研究近况 4

1.3莫沙必利的概述 5

第二章 莫沙必利中间体酸片段的合成工艺 6

2.1中间体酸片段的合成路线 6

2.2实验试剂及仪器 6

2.2.1 实验试剂 6

2.2.2. 实验仪器及玻璃器皿 7

2.3 实验步骤 7

第三章 合成工艺优化 9

3.1 甲酯化反应的合成工艺优化 9

 3.1.1 实验原理 9

3.1.2 投料比 9

 3.1.3 实验步骤 9

3.2 保护氨基的合成工艺优化 10

3.2.1实验原理 10

3.2.2投料量 10

3.2.3实验步骤 11

3.3氯代反应的合成工艺优化 11

3.3.1反应原理 11

3.3.2投料量 12

表3-3 中间体Ⅵ反应投料比 12

3.3.3实验步骤 12

3.4实验小结 13

第四章　小结与展望 14

参考文献 15

附录 17

目标中间体的HNMR图谱 17

致谢 19

第一章 研究背景及文献综述

1.1功能性胃肠病发病率及整体趋势

功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs) 是一类以腹胀、腹痛、便秘或泻肚等症状为主要病症而又缺少相应的器质性病变的消化道功能紊乱性疾病，主要表现为功能性消化不良(FD)和肠易激综合征(IBS)^[1]。国内据多数一线城市近年的调查分析显示，我国普通人群中上述常见功能性胃肠道疾病如胃食管反流病发病率为4.7%、功能性消化不良发病率为18 .9 % 以及肠易激综合征的发病率为9.7%，这些数据都提示FGIDs发病率颇高。

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性疾病，患者主诉腹部疼痛，不适感明显，排便后不适感减少，症状减轻，但该病的临床症状并未发现形态学和生化学异常。依据全球相关研究报道表明，IBS是一种发病率高的疾病，病症常见多样，发病范围广泛。在国外，普通人群患病比例高达10%~20%，在国内，据我国一项疾病调查标准显示，普通人群患IBS的比例为5.7%，患病人群中22%曾因此前去医院就诊。

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