论文总字数：19746字

摘 要

本文首先分别介绍了5-HT的结构、在体内的分布及其受体的分布，还有血清素5受体的作用，然后又介绍了莫沙必利的药理及作用机制还有在临床上的应用，然后介绍了以对氟苯甲醛、邻苯二甲酰亚胺钾盐为起始原料，制成2个不同的中间体，用制成的中间体经偶合、环化的合成过程，最后探讨了时间、温度、催化剂、反应当量和溶剂对两个中间体合成产率的影响因素，并对其进行了讨论和总结，最后对在本次实验中学到的实验技巧进行小结。

关键词：枸橼酸莫沙必利；5-HT4受体激动剂；合成；2-（4-氟苯甲氨基）乙醇；环氧丙基邻苯二甲酰亚胺

Synthesis of 窗体顶端

窗体顶端

Synthesis of 5-HT4 receptor agonist mosapride citrate

Abstract

In this paper, we first introduced the structure of 5-HT, the distribution of the body and the distribution of its receptor, and the role of serotonin 5 receptor, and then introduced the pharmacological and mechanism of mosapride, , And then introduced to the fluorobenzaldehyde, phthalimide potassium salt as the starting material, made of two different intermediates, with the preparation of intermediates by coupling, cyclization of the synthesis process, Finally, the influence factors of time, temperature, catalyst, reaction equivalent and solvent on the yield of two intermediates were discussed and discussed. Finally, the experimental techniques learned in this experiment were summarized.

Keywords: Mosapride Citrate; 5-HT4 receptor agonist; Synthesis; 2-(4-fluorobenzylamino) ethanol; Epoxypropyl phthalimide

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 前言 1

1.1 血清素研究 1

1.1.1血清素结构研究 1

1.1.2 5-羟色胺及其受体的分布 1

1.1.3 血清素4受体功能 3

1.2莫沙必利药理及作用机制 3

1.2.1选择性血清素4受体激动作用 3

1.2.2胃动力的作用 3

1.2.3毒理学研究 4

1.2.4药代动力学研究 4

1.2.5 Mosapride在功能性消化不良（FD）患者中的治疗效果 5

第二章 实验部分 6

2.1仪器与试剂 6

2.1.1实验仪器 6

2.1.2实验试剂 7

2.2实验过程 7

2.2.1实验准备 7

2.2.2中间体N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成^[21] 8

2.2.3中间体2-（4-氟苯甲氨基）乙醇的制备^[18][19] 11

2.2.4以上两部分中间体的缩合 14

2.3 实验中的注意事项 14

第三章 结果与讨论 14

3.1 中间体N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法的改进 14

表3-1 环氧丙基邻苯二甲酰亚胺钾盐反应条件 14

3.1.1 催化剂对中间体N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺合成反应产率的影响 14

3.1.2 溶剂对中间体N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺合成反应产率的影响 15

3.1.3 反应当量对中间体N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺合成反应产率的影响 15

3.1.4 反应时间对中间体N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺合成反应产率的影响 15

3.2 中间体2-（4-氟苯甲氨基）乙醇的合成方法的改进 15

第四章 小结与展望 16

参考文献 17

致 谢 19

第一章 前言

枸椽酸莫沙必利是大日本制药株式会社开发的胃动力药，在1998年的12月份于日本本土第一次进入市场，在欧美等国家上市商品名为Gasmotin^[1]，临床用于胃黏膜病、FD、RE及经过手术后产生的一系列的胃肠道疾病的缓解。本品为第三代胃动力药，强力有效、选择性血清素₄受体激动剂。随着莫沙必利在中国市场的普及，莫沙必利中间体的合成以及生物活性的研究受到越来越多科研工作者的关注。（FD：功能性消化不良 RE:反流性食管炎）

1.1 血清素研究

5-羟色胺（血清素），也称为血清素(Serotonin)。 血清素作为Neurotransmitter和血管舒缩剂，广泛分布在CNS和周围组织中，在疼痛调节，感官行动，心血管功能等方面有着重要的角色。 血清素是主要分布于蜂蜜脑上腺和hypothalamus的递质，可参与疼痛，休息和体表温度等生理功能的调节，CNS中血清素含量和功能异常可能是造成心理障碍疾病等疾病的原因。（CNS:中枢神经系统 Neurotransmitter：神经递质 Hypothalamus：下丘脑）

1.1.1血清素结构研究

5-羟基三胺，吲哚衍生物。分子式C10H12N2O，血清素有吲哚核和乙胺两部分，属于吲哚胺，结构只有一个胺，但它具有双环吲哚结构，与单环儿茶酚胺不一样。在动物和植物组织中无处不在。氨基酸Trp经过羟化酶的催化形成5-HTP，并被5-羟色氨酸脱羧酶催化成血清素（5-HTP：5-羟色氨酸）。

图1-1血清素结构

Fig1-1 Structure of 5-HT

1.1.2 5-羟色胺及其受体的分布

血清素分布在全身中，特别是在血液和肠内更多，大脑中也存在部分分布。 血清素神经细胞被大量地投射到Prosencephalon，cerebellum和Spinal Cord上，其对觉醒，感觉，心情和高级认知功能具有广泛的影响。迄今为止，已发现人体中含有7类血清素受体具有14种，即血清素1,血清素2,血清素3,血清素4,血清素5,血清素6和血清素7。这七种类型还能再往深处分成几种亚型[6]。而GPCR和LGIC两大类的分类又是可以根据受体转导的不同方式进行分类的。在目前克隆的血清素，除血清素3 LGIC外，其余为GPCR。推测这种类型的受体具有七个螺旋跨膜区，在亚型之间具有约一半的氨基酸序列，并且对3H标记的血清素具有高亲和力;受体激活和抑制腺体Glutathic Cyclase活性组偶联[7]。（LGIC:配体门控离子通道 Prosencephalon：前脑 Cerebellum：小脑 Spinal Cord：脊髓 GPCR：G-蛋白偶联受体超家族）

血清素1A主要分布在额叶皮质，海马，侧隔，背侧核，脊髓前角等。 刚开始被称为D型受体即具有7个跨膜区的血清素2受体。与血清素1受体不同，含有多个内含子的这些受体与血清素1的转导机制也是相关的。主要与PI信号系统不同，磷脂水解引起的活化产生PI作为第二信号[8] 。 血清素1D受体分为血清素1Dα和血清素1Dβ，它们具有63％相同的核苷酸编码，并且在跨膜区具有相同的77％氨基酸序列。由于血清素1Dβ与血清素1B完全同源，因此血清素1B也称为血清素1Dβ。 大量分散在大脑皮质区，基底核，神经节和外周血管的是血清素1D。 血清素2可分为血清素2A，血清素2B，血清素2C等受体亚型，其中血清素2C实际上为血清素1C。 血清素2A受体中大部分分布在CNS的Neocortex，OT，带状核等部位。在肝脏，脾脏和其他周围组织也分布。 血清素4受体在CNS中主要分布于Cerebral cortex，Thalamus，下丘脑[9]。 血清素5受体和血清素1和血清素2受体相似结构，有7个疏水性跨膜区，有N-糖基化蛋白激酶C位点和血清素1，区别在于它有1个内含子，但不像血清素2有多个内含子。 血清素5受体可分为血清素5A和血清素5B，大量集中在Cerebral cortex，海马，蜂蜜脑上腺等部位，准确的转导机制尚不清楚。 具有7个疏水跨膜区的血清素6受体，其主要结构特征是在氨基末端存在共同的糖基化位点和保守的半胱氨酸残基。血清素6在CNS中的分布是Striatum中最大的，其次是嗅球，大脑皮层，海马，周围组织主要分布在胃肠道[10]。血清素7受体的结构与血清素6的结构相似，具有7个疏水跨膜区，但含有一个具有一个内含子的保守结构，而第五个跨膜区具有保守的monaline残基。 大脑中的血清素7分布范围广泛，冠状动脉，胃肠系统等周围组织也很丰富[11]。(CNS:中枢神经系统 PI:磷酸肌醇 Neocortex：新皮层 OT：嗅结节 Cerebral cortex：大脑皮层 Thalamus：丘脑 Striatum：纹状体)

1.1.3 血清素4受体功能

血清素4受体转导机制是通过兴奋性G蛋白偶联，激活AC和启动细胞反应，分子结构不明确，研究的药理学特性不大，精神疾病之间的关系报告较少 与兴奋性G蛋白相关，激活腺苷酸环化酶和启动细胞反应[18](AC:腺苷酸环化酶)。

1.2莫沙必利药理及作用机制

1.2.1选择性血清素4受体激动作用

Yoshida^[6]报道本品能够造成离体豚鼠回肠的收缩因为它能增强电刺激，高浓度的托烷司琼可以对它的作用产生拮抗作用;在放射配体结合试验中，本品强效抑制[³H] GR113808(选择性血清素₄受体拮抗剂)与豚鼠回肠和纹状体血清素₄受体位点的结合。Mine等^[4]报道本品抑制[³H] GR113808与豚鼠纹状体血清素₄受体位点结合的IC₅₀为112. 9 nmo1/ L,西沙必利为23.0 nmo1/L。 Sakurai-Yamashita等^[9]报道，本品抑制[¹²⁵I]SB207710与人和豚鼠胃肠肌丛血清素₄受体位点的结合。在体外大鼠脑突触膜受体竞争性结合试验中，本品与DAd1受体,DAd2受体.肾上腺素α₁、α₂、β受体.乙酰胆碱M受体·GABAa受体，血清素₁和血清素₂受体均无亲和力;与血清素₃受体也只出现较为微弱的亲和力;IC₅₀分别为1.38和7. 73 μmol/ L。甲氧氢普胺与多巴胺D₂受体、血清素₁,血清素₂,血清素₃受体和肾上腺素α_l受体均有亲合力.IC₅₀分别为0.39,4.47,0.06,0.57和0. 12 μmol/ L;Metoclopramide与多巴胺D₂受体、血清素₃受体有较强的亲和力.IC₅₀分别为0.48, 0. 88 μmol/L。

1.2.2胃动力的作用

吉田等[10]报道了单次口服0.3〜3 mg / kg的小鼠。大鼠0.03〜3mg / kg该产品可以产生剂量依赖，对动物的胃产生促进进而使它的胃排空，因此可以得出莫沙必利的作用与西沙必利的作用相当，因而强于Metoclopramide。口服本产品7天后1〜10 mg / kg后大鼠可产生明显的胃排空作用。口服0.3 mg / kg的大鼠可以显着改善腹腔注射顺铂引起的胃排空缓慢，西沙必利的作用与其相当，因而比Metoclopramide强。阿托品（0.1mg / kg，sc）拮抗其胃排空作用，而六氯氨基甲酸酯，紫杉醇，布洛西林，甲卡西林，纳洛酮，辛，苯酚揉搓，育亨宾（1〜3 mg / kg）排空。

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