论文总字数：25648字

摘 要

埃索美拉唑镁是新型质子泵抑制剂，临床广泛应用于治疗胃酸过多等有关疾病。埃索美拉唑镁在酸性条件下易降解，可以通过制成埃索美拉唑镁肠溶微丸，微丸灌装成埃索美拉唑镁肠溶胶囊提高其稳定性，这种方法的工艺简单、药物释放均一、突释现象较少发生，也比较容易服用。

本文经单因素考察确定埃索美拉唑镁肠溶胶囊的最优处方和工艺，制备得到了圆整整齐，含水量、硬度度合格的肠溶微丸，灌装制得肠溶胶囊。主要筛选要素为：粘合剂浓度、包衣液固含量、pH调节剂用量、隔离层增重、蠕动泵泵液速度、肠溶层增重、喷枪雾化压力、进风温度、风机选择频率、干燥时间。筛选所得最佳比例及条件为：粘合剂浓度为5%（w/v）、无水碳酸钠使用量为3‰、包衣液固含量为6%、隔离层增重10%、肠溶层增重70%，风机选择频率为25Hz、雾化压力为0.2MPa，进风温度为55℃，干燥时间为30-60min.

本文对埃索美拉唑镁肠溶胶囊以外观形状、溶出度、含量等指标对埃索美拉唑镁肠溶胶囊的稳定性进行评价。各指标结果表明处方工艺稳定性良好，质量可控。

关键词：埃索美拉唑镁 肠溶胶囊 HPLC 质子泵抑制剂

ABSTRACT

Esomeprazole is the first single isomer of proton pump inhibitor (PPI) in the world. The mechanism is inhibiting gastric acid secretion through inhibiting the activity of H / K -ATP. In order to lower the liver, we firstly make the plasma drug concentration and systemic bioavailability higher throughmetabolic rate and low plasma clearance rate. It has better clinical efficacy and acid related diseases treatment ability. As a new generation of PPI, esomeprazole has been widely used in the treatment of many gastric acid related diseases.

The preparation technique and optimal formulation of esomeprazole magnesium enteric capsules were investigated by releasing on single-factor study to get enteric capsules that were filled in enteric coated pellets with good sphericity, good friability and better water content . The main factors were included: the binder concentration, the content of sodium carbonate, the content of coating liquid solid, the augmented weight of sealing coat and enteric coat, the fluid velocity,fan frequency and temperature and time for drying.The preparation technique and optimal formulation were optimized as follows: the binder concentration was 5% (w/v), the content of sodium carbonate was 3‰, the content of coating liquid solid was 6%, the augmented weight of sealing coat and enteric coat were 10% and 70% respectively, the frequency of fan is 25Hz, the spray pressure was 0.2MPa, the inlet air temperature was 55℃and the drying time was 30-60min.

Evaluation had taken on the indicators of appearance, release profiles and content of esomeprazole magnesium enteric capsules. The results indicated the process of the preparation was reasonable, the quality of capsules were stable and under control.

KEYWORDS：Esomeprazole magnesium；Enteric capsules；HPLC；Proton pump inhibitor

目录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 埃索美拉唑镁研究概述 1

1.1.1埃索美拉唑镁的作用机制 1

1.1.2埃索美拉唑镁的药代动力学 2

1.1.3埃索美拉唑镁的临床应用 2

1.1.4 埃索美拉唑的研究现状及发展前景 3

1.2 微丸研究概述 3

1.3 本课题的立提依据及主要研究内容 4

1.3.1 立提依据 4

1.3.2 主要研究内容 5

第二章 体外分析方法的建立 6

2.1 试验部分 6

2.1.1 试验材料 6

2.1.2试验仪器 7

2.1.3 HPLC法测定埃索美拉唑镁含量分析方法学建立 7

2.1.4 释放度测定方法的建立 8

2.2 结果与讨论 9

2.2.1 含量测定方法 9

2.2.2 释放度测定方法 12

2.3 本章小结 15

2.3.1 埃索美拉唑镁含量测定方法的建立 15

2.3.2 埃索美拉唑镁释放度测定方法的建立 15

第三章 埃索美拉唑镁肠溶胶囊处方筛选与工艺研究 16

3.1 试验部分 17

3.1.1 试验材料 17

3.1.2 试验仪器 17

3.1.3 处方筛选与工艺研究的评价指标 17

3.1.4 初步处方以工艺的拟定 18

3.1.5 处方筛选 19

3.1.6 工艺筛选 19

3.1.7 肠溶微丸质量研究 20

3.2 结果与讨论 21

3.2.1 处方筛选 21

3.2.2 工艺筛选 23

3.2.3确定的处方与工艺 26

3.2.4 质量研究 28

3.2.5 工艺路线 29

3.3 本章小结 30

第四章 结论与展望 32

4.1 结论 32

4.2 展望 32

致 谢 36

文献综述

1.1 埃索美拉唑镁研究概述

随着生活工作压力的加快，人们吃饭不规律加上抽烟喝酒的坏习惯，导致很多人一生中都会或多或少的生胃病。随着对治疗胃病药物机制的研究深入，质子泵抑制药物已经广泛的引起大家的注意，逐渐成为主流治疗胃病的药物^[1-3]。

埃索美拉唑镁与其他PPI的区别是它是第一个以单一异构体存在的质子泵抑制剂（PPI）^[4]用来治疗与胃酸有关的症状。埃索美拉唑镁肠溶胶囊原研是阿斯利康制药（Astrazeneca），在2001.2.20的时候通过FDA批准上市，商品名为NEXIUM^[5]。与奥美拉唑相同的是，埃索美拉唑能够高效抑制胃酸分泌；与之不同的是埃索美拉唑镁首过效应低，在血液中有较高浓度，埃索美拉唑全身生物利用度相对更高，这一优势使它具有很高的临床价值和更好的治疗效果^[6]。

图1-1 埃索美拉唑镁的结构

Ficgure 1-1 The structure of Esomeprazole Magnesium

1.1.1埃索美拉唑镁的作用机制

埃索美拉唑镁酸性条件下不稳定，结构图见图1-1^[7]。埃索美拉唑镁抑制胃酸分泌的机制是通过特异性抑制胃壁细胞中的H /K -ATP酶。奥美拉唑不同种异构体（R型、S型）在胃壁细胞酸性环境中被质子化和转化为活性抑制剂——非手性的磺酰胺。埃索美拉唑镁特异性的与质子泵结合，从而抑制胃酸的产生，降低胃环境的pH^[8]。

1.1.2埃索美拉唑镁的药代动力学

埃索美拉唑吸收部位是小肠，通过肝脏上的两种代谢酶CYP3A4和CYP2C19代谢形成5-OH-5-O-去甲和砜类代谢物，代谢物没有活性，也没有抑制胃酸分泌的作用。这种代谢性的差异使得S型异构体的埃索美拉唑肝脏清除率低于R型异构体，所以埃索美拉唑镁作用效果好，可以保持较高的血药浓度以更好的增强质子泵作用，起到更强的抑酸作用。而且，埃索美拉唑镁个体之间差异小，治疗效果比较好^[9]。

1.1.3埃索美拉唑镁的临床应用

1.1.3.1应用于胃食管反流病（GERD）^[10,11]

在欧美国家中，相当一部分比例的人饱受GRED的折磨^[12]，严重的影响了他们的生活质量。对超过一半的GERD患者进行胃镜检查，检查发现多有存在消化道糜烂的现象^[13]，糜烂严重程度由胃酸反流的时间和程度决定，GRED治疗的关键是胃酸的抑制^[14,15]。根据目前研究的结果证明，在所有GERD患者中初始治疗和长期维持治疗过程中，PPI的药物疗效均比其他类型胃药如H₂RA或促动力药好^[16]。

1.1.3.2用于消化性溃疡患者幽门螺杆菌（Hp）的根除^[18,19]

埃索美拉唑是一种弱碱性药物，在酸性环境下产生活化效应，壁细胞内为埃索美拉唑美提供了酸性环境，埃索美拉唑美抑制该部位的质子泵，能够抑制胃酸分泌^[20]，改变胃内的环境，从而为抗生素的治疗提供一个好的环境，协同以根除幽门螺杆菌（Hp）感染^[21]。

有研究表明，埃索美拉唑、克拉霉素和阿莫西林这三种药一起使用对Hp导致的胃溃疡患者进行治疗，具有明显效果^[22]。

1.1.3.3 用于与非甾体抗炎药（NSAID）相关的消化性溃疡^[23]

非甾体抗炎药（NSAIDs）广泛使用于临床中^[24]，可以治疗风湿性疾病、骨关节炎、减轻多种发热和各种疼痛症状，并且能够起到一定的预防心、脑血管等疾病的作用^[25,26]。但NSAIDs副作用易引发胃粘膜损伤，致使消化道黏膜糜烂直到溃疡、出血、穿孔等，这类副作用并发症会严重影响患者使用此类药物^[27]。

针对NSAID等相关胃病，质子泵抑制剂的治疗效果最好。埃索美拉唑镁的治疗在质子泵抑制剂中效果最好，可通过对质子泵强效抑制，从而能够减少胃酸分泌，提高胃内pH^[28]，是目前防治NSAID相关性胃病的首选药^[29]。

1.1.3.4 用于卓-艾综合症等

卓-艾综合征是一种综合病症，多发性、难治性和复发性的消化性溃疡为症状表现，患者易出现腹部按压疼痛、腹泻、反酸烧心、乏力等临床症状^[30]。

埃索美拉唑镁能够有效抑制胃酸分泌。埃索美拉唑镁抑制胃壁细胞上的质子泵时，质子泵的再形成需要时间，所以埃索美拉唑可以长时间作用。埃索美拉唑能使胃内pHgt;4的时间达18h^[31]，是最强效的抗胃酸分泌药物，当病人情况紧急或者急需采取手术室还可通过静脉注射给药。

1.1.4 埃索美拉唑的研究现状及发展前景

埃索美拉唑原研是阿斯利康制药（ASTRAZENECA），埃索美拉唑镁肠溶胶囊于2001.2.20通过FDA批准上市，商品名：NEXIUM（ 20mg、40mg）^[32]。国内上市的埃索美拉唑镁(预制肠溶微丸)及埃索美拉唑镁肠溶片均为阿斯利康制药（AstraZeneca AB）独家生产。埃索美拉唑镁（预制肠溶微丸），2003年8月首次在国内进口上市，规格：1g:0.23g、1g:0.16g；埃索美拉唑镁肠溶片2002年10月首次在国内进口上市。药品标准收录于：进口药品复核标准汇编2002年P833，标准号：JX20010080-1。

三联疗法根除十二指肠病人的幽门螺杆菌，病理性高分泌状态包括Zollinger-Ellison综合症的治疗的相关临床研究结果已经确认^[33]。

国内关于埃索美拉唑用于胃食管反流病^[34]、胃溃疡、幽门螺杆菌阳性十二指肠球部溃疡的治疗的相关研究表明，埃索美拉唑镁疗效确切，安全性好，治疗效果优于奥美拉唑^[35]。

1.2 微丸研究概述

微丸是一种多单元型给药系统，是直径不超过2.5mm的小球，胃排空速率不会影响微丸的吸收，口服后微丸会在胃道均匀分散，对胃肠道黏膜的产生的刺激较小，可将不同释放规律单元组合，释药稳定，重现性好，载药量范围比其他种类制剂宽，是缓控释制剂领域的研究热点之一^[36]。

缓控释微丸因为释放机制的不同可以分为膜控型还有骨架型微丸：药物溶解性对高骨架型缓控释微丸影响较大，骨架型微丸适用的范围相对较小；然而膜控型微丸可以在微丸的表面造孔或者采用高分子材料成膜来改变溶解性，促进不同溶解性的药物达到最佳理想释放^[37]。两种微丸相比较，膜控释由于可控制性强，在控释系统中有更高的地位^[38]。Dashevsky 等^[39] 实验发现，只要通过适当调整两种材料（Kollicoat SR30D、Kollicoat MAE 30DP） 包裹药物（维拉帕米）的比例和用量，双层衣和混合材料单层衣的结构设计均可达到非pH依赖释放。

目前微丸的制备方法有很多，如旋转切割式制粒、挤出-滚圆法、流化床法、离心-流化包衣造粒法、旋转式(包衣锅)、喷雾干燥法、液中干燥法等都是。缓释包衣可以采用包衣锅滚转包衣法、流化床包衣法和压制包衣法等^[40]。对于微丸的放大制备，工艺的简单可操作性具有重要意义。在众多的包衣方法中流化床上药工艺具有较多优势，不仅制备的微丸均匀美观，而且工艺简单、效率高^[41]。故本课题采用底喷式流化床对空白丸芯上药制备埃索美拉唑镁含药微丸、包隔离层和肠溶衣层制得肠溶微丸，制备埃索美拉唑镁肠溶胶囊。

1.3 本课题的立提依据及主要研究内容

1.3.1 立提依据

胃食管反流病 (GERD)是由于反胃导致胃酸接触到食管引起的疾病^[42]。。GERD为消化道疾病，比较常见，患者深受此疾病的折磨^[43]，生活工作学习受之严重困扰^[44]。

根据近年来亚洲相关报道来看，GERD发病率愈来愈高，过去十年内东南亚人口GERD发病率从2.0%增至8.4%。不仅东南亚的发病率增高，就连目前国内GERD患病率也居高不下，据不完全统计显示某国内两个发达城市的GERD 患病率已达到5.77%^[45]。快速的生活节奏，没有规律的饮食习惯，种种原因导致胃病发生率逐年增高。胃病看似是一种小病，如若并不引起患者的重视，不及时采用治疗手段，小病就会转化成大病，比如癌肿。随着医疗知识的普及，人们对于身体健康重视度的增加，胃病的治疗受到人们越来越广泛的关注，因此胃病用药的需求量增大，胃病用药的治疗效果也越来越受到人们的关注。

质子泵抑制剂（PPI）是GERD和消化性溃疡等疾病治疗的首选药物^[2,46]，这类药物能迅速缓解症状，治愈效果要H₂RA更好。埃索美拉唑是一种新型PPI^[47]。埃索美拉唑镁具有代谢率低、血浆浓度高的特点，在相同剂量下，埃索美拉唑有更好的酸抑制能力，治疗效果明显高于奥美拉唑和R-异构体^[48]。埃索美拉唑镁肠溶胶囊由阿斯利康制药（Astrazeneca）于2001年2月20日通过FDA批准上市，商品名为NEXIUM。国内外上市临床研究及上市后有关安全性和有效性研究显示，埃索美拉唑用于胃食管反流病（GERD）、上消化道出血以及根除幽门螺杆菌（Hp）、治愈消化性溃疡都具有很好的疗效^[49,50]。

埃索美拉唑镁安全性和有效性经过多年临床验证，国外相关的临床试验资料及文献资料丰富，属于临床治疗GERD的一线药物。目前，埃索美拉唑镁的口服常释剂型和注射剂均已收录于国家医保目录乙类抗酸药物及抗溃疡病药物项下。目前，本品国内仅有阿斯利康制药独家上市,市场价格较高，患者用药负担较重，研发本品对于丰富该品种市场和临床应用有着积极的作用^[51]。

1.3.2 主要研究内容

结合实验室现有资源，结合文献资料，制备可行性实验方案。本课题采用流化床上药工艺制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，先后对含药微丸进行隔离包衣和肠溶包衣，最后灌装成埃索美拉唑镁肠溶胶囊。

第二章 体外分析方法的建立

质量评价是制剂研发的重要步骤，根据制剂研究的需要，本课题建立了适用于埃索美拉唑镁肠溶胶囊定量分析的方法，方便后续的处方研究工作。本文建立高效液相色谱法（HPLC）作为埃索美拉唑镁的定量分析方法，测定埃索美拉唑镁的含量和释放度。

2.1 试验部分

2.1.1 试验材料

2.1.2试验仪器

2.1.3 HPLC法测定埃索美拉唑镁含量分析方法学建立

2.1.3.1 色谱条件

色谱柱：Kromasil C18（规格4.6×150mm，5µm）； 流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7.3）-水 比例 （35：50：15）； 检测波长：302nm； 流速：1.0mL/min； 柱温：30℃

2.1.3.2 溶液配制

对照品溶液：用万分位精度分析天平精密称取NOSCH Esomeprazole Magnesium对照品20mG记录称样量。用含量为95%乙醇超声溶解后继续定容并稀释成浓度约为40ug/mL的EM乙醇对照品溶液。摇均取样20uL至HPLC测量。

供试品溶液：将微丸研磨成细粉，用万分位精度分析天平精密称取适量（约相当于20mg的 EM）用含量为95%乙醇超声溶解后继续定容并稀释成浓度约为40ug/mL的EM乙醇供试品溶液，摇匀，离心后取上层的澄清溶液进样20微升至HPLC测量。

2.1.3.3 专属性试验

取100%乙醇作为空白溶剂，进样20uL，记录色谱图。

按2.1.3.2配对照品溶液和供试品溶液，各进样20uL，记录色谱图。

用万分位精度分析天平称取处方量辅料用乙醇依法配置成等浓度辅料溶液，离心后取上层的澄清溶液20uL注入HPLC，记录色谱图。

2.1.3.4线性和范围

用万分位精度分析天平精密称取Esomeprazole Magnesium约20mg于规格为100mL容量瓶中，依法稀释配置一系列浓度约为4.00、10.00、20.00、40.00、60.00μg/mL、的供试品溶液，各取20uL注入HPLC，记录色谱图，以浓度对峰面积得线性回归方程。

2.1.3.5 精密度考察

取一个样品连续进样6针，每次20uL，记录色谱图。

2.1.3.6 溶液稳定性试验

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