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摘 要

米拉贝隆(Mirabegron，Betanis)是一种新型口服特异性肾上腺素受体激动剂，由Astellas Pharma Inc.研发，用于治疗“膀胱过度活动症(Overactive Bladder，OAB)”的患者，于2012年6月在美国批准上市。

OAB症患者用了MLBL后病症得到高效的，该药物作用机理比较明确，副作用小，所以该药物被作为治疗OAB的一线药物。本文在文献报道的合成米拉贝隆的路线基础上，结合实际实验研究，确立了合成米拉贝隆的路线，对米拉贝隆的合成工艺路线进行了探讨和研究。本文以R—扁桃酸作为原料，先经酰化，后还原，最后缩合得到MLBL。产物经熔点确证，但还需经1H-NMR、质谱进一步确认。所得的工艺路线具有价格低廉、操作简便、便于环保等特点，适用于米拉贝隆的生产和制备。

关键词：米拉贝隆；合成；工艺优化；膀胱过度活动症

窗体顶端

Synthesis of Mirabegron窗体底端

Synthesis of Mirabegron

Abstract

Mirabegron (Betanis) is an oral, novel β₃-adrenoceptor agonist, which is used to treat Overactive Bladder (OAB). It was developed by Astellas Pharma Inc. and was approved for going on market in USA in June, 2012.

Mira Veron efficacy in patients with overactive bladder significantly, a clear mechanism of action, side effects, the treatment of overactive bladder first-line drugs. At present, the yieldThis article discusses the route of its synthesis and research. At present, the yield of the raw material synthetic drugs is low, the cost of large, multi-product impurities, purification difficulties, the study process optimization and synthesis of Mira Veron of each step is very important. In DL- mandelic acid as raw material, acylation, reduction, condensation Mira Veron. The product was confirmed by melting point, but needed by the 1H-NMR, mass spectrometry further confirmation. The process route has raw materials, simple operation, high yield, environmentally friendly features, suitable for its preparation and production of amplification.

Key Words: Mirabegron;Synthesis;Optimization; Overactive Bladder

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1膀胱过度活动症 1

1.1.1膀胱过度症的概念 1

1.1.2膀胱过度症的危害 1

1.1.3膀胱过度症的病因及发病机制 1

1.2膀胱过度症的治疗 1

1.2.1行为治疗 2

1.2.2生物反馈疗法 2

1.2.3药物治疗 2

1.3治疗膀胱过度活动症的药物 3

1.3.1抗胆碱能药物 3

1.3.2钙离子通道阻滞剂 4

1.3.3 辣椒辣素 5

1.3.4辣椒辣素类似物 5

1.3.5其他药物 5

1.4 米拉贝隆 5

1.4.1米拉贝隆的简介 5

第二章 米拉贝隆的合成路线 7

2.1文献报道的米拉贝隆的合成方法 7

2.2工艺路线的选择^[34,35,36] 9

第三章 实验部分 10

3.1实验试剂及仪器 10

3.1.1实验试剂 10

3.1.2实验仪器 11

3.2 详细实验步骤 11

化合物2的合成 11

3.3结果与讨论 14

3.3.1化合物2的合成研究 14

3.3.2化合物3的合成研究 16

3.3.3化合物4的合成研究 18

3.3.4化合物1的合成研究 20

3.4三废处理方案 22

第四章 总结与展望 23

4.1 结论 23

4.2 展望 23

参考文献 24

附 图 27

致 谢 29

第一章 文献综述

1.1膀胱过度活动症

1.1.1膀胱过度症的概念

膀胱过度活动症（Overactive Bladder），即OAB，病症表现为膀胱在控制排尿方面出现一些病态症状的症候群，如尿频、尿急以及急迫性尿失禁等，是种以尿急为特征的征候群。从尿动力学的角度上表现形式为逼尿肌过度活（Detrusor instability, or detrusor overactivity），膀胱在储尿的过程中逼尿肌表现出无抑制性的收缩现象，导致患者频繁地出现尿意。

1.1.2膀胱过度症的危害

经过很多研究的表明，伴随着年龄的增长，OAB患者人数也跟随急剧地增加，大概排在全部慢性疾病发病率的前十名以内。在欧洲和美国，39~45岁年龄组的男性发病率达到3%^【1】，女性发病率为9%，75岁以上的男性发病率高达42%，女性发病率也达到了31%^【2】。根据中国首个大规模OAB流行病学调查显示^【3】，并于2010年7月20日在科技日报上报道，40岁以上的人群中可能有10%的人患有该疾病。

1.1.3膀胱过度症的病因及发病机制

OAB病因还未十分的明确，但目前被认为有如下4种病因^[6]： ①逼尿肌的不稳定：由于逼尿肌不稳定的非神经源性病因，储尿期间由于逼尿肌的非正常收缩而引起了的症状；②膀胱感觉过敏：在较小的膀胱容量时会出现排尿的欲；③尿道及盆底肌功能异常；④其他原因：如精神行为异常，激素代谢失调等。

1.2膀胱过度症的治疗

目前来看，针对OAB疾病治疗在临床上呈现出了各种各样的治疗方法，如膀胱训练、生物反馈^【4】、口服用药物、盆底肌肉训练、骶神经刺激、盆地电刺激、手术等。

1.2.1行为治疗

行为治疗的优点是无创，无副作用，且可随时与其他治疗方式联合治疗，所以被认为是首选的治疗OAB的方式。

其他行为治疗如催眠疗法等。是行为治疗也是有它的局限性所在，还需要患者在治疗过程中积极地配合医生，不然会对治疗效果产生不良的影响；而且，行为治疗的效果与医生缺乏有效性的治疗方式也有很大的影响。医学治疗上还是建议与药物治疗相结合，这样可以使疗效大大地提高。

1.2.2生物反馈疗法

该治疗方法是利用了现代电子学的仪器，用电刺激（特定的波形、强度、频率）使膀胱逼尿肌的随意性收缩得意控制，进而促进神经的调节，使逼尿肌与尿道括约肌能够建立良好的协调机制。以至于能做到调整机体的功能和防病治病的目的。

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