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摘 要

3-羟甲基-1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯啉（7）是合成HO-3867的一个关键中间体。本次实验主要目的是在传统方法的基础上，设计一条3-羟甲基-1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯啉合成的新路线。即以3,5-二溴-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮作为反应起始原料，先经过Favorskii重排反应和氧化反应的一锅法制得甲基-1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯（5a），然后在低温条件下，用四氢铝锂作为还原剂还原5a制得3-羟甲基-1-氧基-,2,5,5-四甲基吡咯啉（7），获得的总产率为85%，其结构已经过¹H NMR和HR-ESI-MS确证。最终通过实验，我们找到了一种兼顾效率、纯度、质量以及安全性的合成优化路线，使得生成目标产物7的反应条件更加温和，反应时间更加短，总产率更加高。

关键词：HO-3867 中间体 一锅法 合成途径

The synthesis of intermediate HO-3867

Abstract

3-Hydroxymethyl-1-oxy-2,2,5,5-tetramethyl pyrroline（7） is a key intermediate in the synthesis of HO-3867. The main purpose of this experiment is to designa new route for the synthesis of 3-Hydroxymethyl-1-oxy-2,2,5,5-tetramethyl pyrroline group on the basis of traditional methods. We can achieve methyl 1-oxyl-2,2,5,5-tetramethypyrroline-3-carboxylate by Favorskii rearrangement and one-potmethod of oxidation reaction, using 3,5-dibromo-2,2,6,6-tetramethylpiperidone-4-one as starting materials. Under low temperature conditions, 3-Hydroxymethyl-1-oxy-2,2,5,5-tetramethyl pyrroline was prepared from 5a by reduction reaction, using LiAlH₄ as reduction agent, total yield was 85% and the structure was confirmed by ¹H NMR and HR-ESI-MS. Finally, through experiments, a synthesis way of considering efficiency, purity and safety is found, which makes the reaction conditions of the target product more moderate, the reaction time is shorter, and the total yield is higher.

Keywords: HO-3867; intermediate; one-pot reaction; synthetic pathway

目录

摘要 Ⅰ

ABSTRACT Ⅱ

第一章 文献综述 1

1.1概述 1

1.2 卵巢癌 1

1.2.1 卵巢癌的现状 1

1.2.2 卵巢癌的治疗发展 1

1.3 姜黄素与姜黄素类似物 2

1.3.1 姜黄素 2

1.3.2 姜黄素类似物 2

1.4 STAT3 3

1.4.1 STAT3的性质 3

1.4.2 STAT3的活化 3

1.4.3 STAT3抑制剂及其分类 4

1.4.4 STAT3 抑制剂化合物 4

1.4.5 STAT3与卵巢癌的研究现状 7

1.4.6 HO-3867与卵巢癌的研究现状 8

1.5 本课题研究意义和研究内容 8

第二章 3-羟甲基-1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯啉的合成 9

2.1 实验材料 9

2.1.1实验仪器 9

2.1.2 实验试剂 10

2.2 实验方法 11

2.2.1 Favorskii重排反应 11

2.2.2 合成 11

2.3 结果与讨论 12

2.4 本章小结 14

第三章 结论与展望 15

3.1 结论 15

3.2 展望 15

参考文献 16

致谢 19

第一章 文献综述

1.1概述

3-羟甲基-1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯啉（7）（图1-1）是合成HO-3867的关键中间体。HO-3687，化学名为3,5-双(4-氟苯亚甲基)-1-[(1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯啉-3-基)甲基]哌啶-4-酮^[1-5]，是一种含有酰硝氮氧自由基的姜黄素类似物，也是一种安全有效的STAT3选择性抑制剂，用于治疗卵巢癌，可以提高卵巢癌细胞的凋亡率。

图1-1 3-羟甲基-1-氧基-2,2,5,5-四甲基吡咯啉的结构式

1.2 卵巢癌

1.2.1 卵巢癌的现状

近年来，卵巢癌已经逐渐发展成危害女性身体健康的恶性疾病。在我国，虽然它的病发率位于子宫内膜癌和宫颈癌之后，但是它的死亡率却位居女性生殖系统肿瘤的第一位。卵巢癌已经严重威胁着我国妇女的健康，应该成为女性重点预防的妇科疾病。初期发现的卵巢癌并没有明显症状，早期癌患者未来5年死亡率是百分之二十五左右，到晚期癌患者未来5年的死亡率却达到了百分之八十，主要原因是大约百分之七十的卵巢癌患者发现患病时已经是晚期，而初期缺乏相应的诊断技术和有效的长期治疗方案亦是卵巢癌死亡率高的的另一个原因^[6-7]。

1.2.2 卵巢癌的治疗发展

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