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摘 要

本论文首先介绍了登革热疾病的历史，登革热病毒的结构，其致病机制以及开发能用于治疗登革热疾病药物的重要意义及应用前景。主要在实验室内已经合成并筛选的活性化合物（S）-1-（（S）-2-氨基-4-（甲硫基）丁酰基）-N-（4-硝基苯基）吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸基础上，合成登革热药物前体叔丁氧羰基-（R）-1-（（S）-2-氨基-4-（甲硫基）丁酰基）-N-（4-硝基苯基）吡咯烷-2-甲酰胺及（R）-1-（（S）-2-氨基-4-（甲硫基）丁酰基）-N-（4-硝基苯基）吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐，通过改变脯氨酸的构型，来考察脯氨酸构型的改变对活性的影响。产物结构经熔点、氢谱、碳谱等表征确定。

关键词：登革热 NS3二肽类抑制剂 合成

Design and synthesis of dengue virus NS2B-NS3 protease dipeptide inhibitors
Abstract

The history,structure and pathogenesis of dengue fever are first described in this paper.We also expound the significance of developing a kind of anti-dengue drug and its application prospects.And we have a preliminary exploration of the drug development.On the basis that the active compound (S)-1-((S)-2-amino-4-(methylthio)butyryl)-N-(4-nitrophenylpyrolidine 2-formamidtrifluoroacetic acid has been synthesized and screened in the laboratory.In this article,possible drug precursors t-butyloxy carbonyl group-(R)-1-((S)-2-amino-4-(methylthio)butyryl)-N-(4- nitrophenylpyrrolidine-2-carboxamide and (R)-1-((S)-2-amino-4-(methylthio)butyryl)-N-(4-nitrobenzyl)pyrrolidine-2-carboxamide are aimed to synthesize to explore the changing the configuration of Proline, in order to examine the impact of changing the configuration of Proline.Structure of the product by melting point,NMR,and characterized to determine the carbon spectrum.In the process of experiment to learn the structure of the compounds of purification and characterization.

Key Words : anti-dengue; NS3 inhibitors; synthesis

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

目录 3

第一章 文献综述 5

1.1 课题的研究背景 5

1.1.1 登革热疾病介绍 5

1.2 登革热病毒的结构和致病机制 6

1.2.1 登革热病毒的结构 6

1.2.2 登革热病毒的致病机制 6

1.3 登革热疾病药物防治研究进展 7

1.3.1 疫苗研究 7

1.3.2 抗病毒小分子药物 8

1.3.3 登革热病毒NS3二肽类抑制剂研究基础物 8

1.4 本课题要研究或解决的问题： 9

1.5 本课题拟采用的合成路线： 9

第二章 实验部分 11

2.1 实验方案 11

2.2 实验路线 11

2.2.1 （R）-叔丁基-2-（4-硝基苯基氨基甲酰）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备 11

2.2.2 （R）-N-（4-硝基苯基）吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 11

2.2.3 叔丁基（（R）-4 -（甲硫基）-1-（（S）-2-（（4-硝基苯基）氨基甲酰基）吡咯烷）-1-氧代）-2-氨基甲酸叔丁酯的制备 12

2.2.4 （R）-1-（（S）-2-氨基-4-（甲硫基）丁酰基）-N-（4-硝基苯基）吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 12

2.3 实验材料 13

2.3.1 实验器材：见表2-1 13

2.3.2 实验试剂：见表2-2 13

2.4 实验方法 14

2.4.1 溶剂的纯化和制备 14

2.4.2 （R）-叔丁基-2-（4-硝基苯基氨基甲酰）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备 14

2.4.3 （R）-N-（4-硝基苯基）吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 15

2.4.4 叔丁基（（R）-4-（甲硫基）-1-（（S）-2-（（4-硝基苯基）氨基甲酰基）吡咯烷）-1-氧代）-2-氨基甲酸叔丁酯的制备 16

2.4.5 （R）-1-（（S）-2-氨基-4-（甲硫基）丁酰基）-N-（4-硝基苯基）吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 17

第三章 结语与展望 19

3.1 结语 19

3.2 展望 19

参考文献 20

附 录 22

第一章 文献综述

1.1 课题的研究背景

1.1.1 登革热的疾病介绍

登革热（dengue fever,DF）是一种由蚊媒传播的急性虫媒传染病，其病原体是登革病毒（dengue fever virus,DV）。主要分为高发病率与高致死率的登革出血热（dengue hemorrhagic fever,DHF）和登革休克综合征（dengue shock syndrome,DSS），临床特征为急起发热、头痛、肌肉疼痛、全身骨与关节疼痛、淋巴结肿大、白细胞减少、皮疹及皮下出血、少伴有广泛出血、迅速休克甚至急性肝炎，严重致死。^[1]

全球约有100多个国家和地区曾发生过DF。目前，DF主要流行地区为非洲、东南亚、中南美洲、西地中海和太平洋的热带和亚热带地区。DHF主要发生在中南美洲、东南亚以及太平洋等一些地区。在初次传入地区，由于人群对任一型的DENV初次感染均较敏感，故初次传入会大量爆发，初次感染后人群对同型病毒有可维持多年的较稳固免疫力，但对异型病毒的免疫力只能维持2至12个月。在流行地区，当地成年居民因大多受到感染而有免疫力，故病例多以儿童为主。

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