论文总字数：22122字

摘 要

那格列奈属于非磺酰脲类的降血糖药，具有广阔的市场前景。公司生产的那格列奈片的处方和工艺与原研片相比较差距较大，所以选择北京诺华制药有限公司生产的那格列奈片唐力®作为参比制剂和产品开发目标，对120mg规格样品进行处方工艺一致性研究。

根据查阅信息我们选用与原研片（唐力®）片芯组成一致的辅料。根据查阅专利信息以及参比制剂所用辅料，我们初步得出原研制剂的处方比例和制备工艺。我们采用风险分析原则，以体外多种溶媒中的溶出曲线为主要指标考察了处方中变量以及工艺参数变量对片剂关键质量属性的影响程度,主要包括原料的粒径，崩解剂的内、外加以及制粒时间等。在此基础上我们进行小试，所生产的产品与原研在体外溶出曲线方面相似因子可以达到75以上。

关键词：那格列奈 参比制剂 一致性研究

ABSTRACT

Nateglinide belongs to the sulfonylurea fall blood sugar medicine，it has a broad market prospect. The prescription and craft of our company's nateglinide with the original piece comparatively large difference, so we choose the Starlix®, specifications for 120 mg, produced by beijing novartis pHarma co., LTD as the reference preparation and product development goals to consistency research.

According to the access to information, we choose the accessory same as the original piece ( starlix ®) of core slice. Based on consulting patent information and reference preparation used accessories，we can initially draw preparation Process and the proportion of prescriptions original development agent. Using risk analysis principles, In vitro dissolution for the main standard we looked at the prescription variables and variable process parameters degree of influence on the critical quality attributes of the tablet Mainly includes the particle size of raw material, both inside and outside of disintegrating agent and granulating time. On this basis, we have a small test and products similar to the original in terms of in vitro dissolution factor can reach above 75.

Keywords: nateglinide; reference product; research on consistency

目录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 那格列奈的简介 1

1.1.1 那格列奈的一般物化性质 1

1.1.2 那格列奈的药理作用 1

1.1.3 市场前景 2

1.2 一致性研究简介 2

1.2.1 我国仿制药现状 2

1.2.2 对一致性研究的认识 3

1.2.3 如何开展一致性研究 3

1.3 原研简介 4

1.3.1 外观形状 4

1.3.2 处方组成及用量 4

1.3.3 包装材质 4

1.3.4 贮存条件及有效期 4

1.4 本课题的目的和思路 4

第二章 材料与方法 5

2.1 实验材料 5

2.1.1 处方 5

2.1.2 设备与仪器 5

2.2 工艺操作 7

2.2.1 基本工艺 7

2.2.2 工艺流程图 10

2.3 考察对那格列奈片晶型影响的因素 11

2.3.1 确定原研与原料的晶型 12

2.3.2 考察压片与辅料对晶形的影响 14

2.3.3 包衣对晶型的影响 16

2.3.4 晶型研究结果与讨论 17

2.4 处方工艺的小试 17

2.4.1 目的 17

2.4.2 制粒 17

2.4.3 压片 18

2.4.4 小结 18

2.5 颗粒水份测定方法的研究 19

2.5.1 实验目的 19

2.5.2 实验过程 19

2.5.3 实验结果分析与总结 20

2.6 原研的参数考察 20

2.6.1 硬度和崩解 20

2.6.2 溶出曲线 21

第三章 结果与讨论 23

3.1 原料粒径的考察 23

3.1.1 粒径100目时的考察 23

3.1.2 粒径60目时的考察 24

3.1.3 粒径80目时的考察 25

3.1.4 总结 26

3.2 崩解剂内外加的考察 27

3.2.1 崩解剂内加 27

3.2.2 崩解剂外加 27

3.2.3 溶出结果 27

3.2.4 结论 28

3.3 制粒时间的考察 28

3.2.1 制粒时间延长至10min 28

3.2.2 制粒时间延长至6min 28

3.2.3 溶出结果 28

3.2.4 结论 29

第四章 结论与展望 30

4.1 结论 30

4.2 展望 30

参 考 文 献 31

致 谢 33

第一章 文献综述

1.1 那格列奈的简介

1.1.1 那格列奈的一般物化性质

那格列奈是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药。【分子式】C19H27NO3，【分子量】 317.42，英文名：Nateglinide，化学名称N-(反式-4-异丙基环已基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸^[1] 。那格列奈为白色结晶粉末，可以溶于甲醇和乙醇的溶夜中,微溶于乙腈溶液中,不容易溶于水是一种低溶解高渗透性的药物。结构式如图1-1所示^[2],实验结果得出结论：R-对映异构体可以刺激胰岛素分泌的活性，但是非S-对映异构体不能刺激胰岛素分泌的活性，羧基和苯甲基集团是降血糖活性的必要结构^[3]。那格列奈是低溶解性的物质，通过X射线粉末衍射测定表明，H晶型是最稳定的晶型^[4] 。

图1-1 那格列奈

1.1.2 那格列奈的药理作用

那格列奈是一种通过刺激胰腺胰岛素分泌从而降低血糖水平的D-苯丙氨酸衍生物的化合物，和磺酰脲类降血糖药品不一样。它主要通过与胰岛β细胞上的磺酰脲受体相结合后发挥作用，从而可以阻碍延迟胰岛β细胞上的ATP敏感钾通道的开放，能够让细胞膜去极化，使钙通道得开放，使胰岛素分泌增多^[5]。这种药物的特色是降低与药物控制相关的低血糖发生的危险概率，并且降低发生胰岛β细胞衰竭的可能性。那格列奈介导的胰岛β细胞分泌胰岛素是通过与细胞上的磺脲类药物受体相结合，引起ATP敏感的K 通道关闭。它是一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效迅速、作用时间短，引发心血管副作用和低血糖发生率低等特点副作用小^[6]。许多的来自受体结合、机制和体内外胰岛素的研究证据显示那格列奈具备独特的药效学和药代动力学特点^[7]。

1.1.3 市场前景

目前，患有糖尿病的人数非常之多，而且需要长期用药。那格列奈片与磺脲类的药物有所不一样，那格列奈通过关闭β细胞上的ATP通道用的的时间和格列苯脲差不多，比瑞格列奈快3倍、比格列美脲快5倍。除此之外，那格列奈德作用恢复时间也很快，比格列苯脲和格列美脲快2倍、比瑞格列奈快5倍^[8]。这些特性造就了快而短的胰岛素的反应，形成了模拟餐时生理模式的胰岛素的释放。那格列奈多用在治疗空腹时血糖水准相似于正常的老年、或不能使用其他口服降糖药物的新发2型糖尿病患者，和二甲双胍药联合用药可以有效的降低病情比较严重的糖尿病患者空腹时和吃饭后的血糖，所以那格列奈被用于治疗2型糖尿病的首选药物，它具有很乐观的市场前景^[9]。 那格列奈片于1999年首先在日本上市^[10]，于2000年12月22日在FDA批准上市，在美国的生产厂家是美国诺华制药有限公司，上市剂型为片剂，商品名Starlix®，规格为60mg、120mg。于2004年在欧盟批准上市，上市剂型为片剂，商品名Starlix®。规格为60mg、120mg、180mg^[11]。2003年在中国上市，商品名：唐力，规格：120mg，生产厂家：北京诺华制药有限公司。该药上市十几年直到今天，仍在2型糖尿病治疗领域占有一席之地^[12]。

请支付后下载全文，论文总字数：22122字