论文总字数：18043字

摘 要

选择性5-羟色胺再吸收抑制剂中有一种原来是用来治疗抑郁症的，为达泊西汀。在一些早期临的床试验中，达泊西汀更多的用于治疗抑郁症以及相关的情感障碍问题，但是后来研究者们却发现这种药物可以用于控制年轻男性比较多发的早泄症状。由于其具有稳定性好，起效迅速，不良反应相对较小等特点，已经越来越受到人们的重视。世界上第一个被批准用于治疗早泄的口服药(片剂)就是达泊西汀，于第一次被允许上市是在2009 年在欧洲，随后于2013年进入中国市场。因此,研究盐酸达泊西汀的手性拆分技术及其对纯度分析，相对于医药生产方面及临床研究来说都意义重大。

对于具有手性中心的药物分子，其两个对映体通过不同的途径被吸收、活化和降解，这种手性特性会对药物的药理反应、临床效果、起效时间、药效发挥、以及毒副作用等产生最直接的影响。达泊西汀是具有光学纯度的S-N,N-二甲基-3-（1-萘氧基）-1-苯基-1-苯，但是它的对映体时没有药效的；对于达泊西汀的合成路线，目前文献报道的有两种思路：一种是对达泊西汀的混旋体进行合成后讲混旋体拆分，一种是采用具有手性的原料；但是这两种合成思路得到的是对映体不具有药效的胺，而且合成的成本也较高，投入工业化生产有一定的难度，增加了患者想使用这种药的负担。

关键词：达泊西汀；合成；拆分

ABSTRACT

Of dapoxetine was originally a used to treatment of depression of the selective serotonin reuptake inhibitor, in early clinical trials of dapoxetine for treatment of depression and related affective disorders, later researchers but found the drug can effectively control the multiple in young male premature ejaculation symptom.Because of its good stability and rapid onset of action, adverse reactions are relatively small, has attracted more and more people's attention. Dapoxetine is the world first is approved for treatment of premature ejaculation oral medicines (pills), in 2009 in Europe was the first license listed, 2013 to enter the Chinese market.Therefore, the study on the chiral separation and purity analysis of the hydrochloric acid is very important for the production and development of medicine, pharmacology and clinical research.

Drug molecules with chiral centers, two enantiomers by different pathways is absorbed, activation and degradation, the chiral will the clinical effect of drugs, pharmacological response, toxic and side effect, onset time, and the efficacy of play and has a direct impact.Dapoxetine is the pure light of S-N, N - dimethyl - 3 - (1-naphthyl methoxy) - phenyl - 1-tightening aniline and its enantiomer is does not have the efficacy; currently reported in the literature of synthetic route of dapoxetine has two ideas: one is synthetic dapoxetine mixed spin after the split, a is the choice of chiral material; but a relatively high cost of the two synthetic routes, the industrial production more difficult, for patients using the drug causes a greater burden.

Combined with the advantages and disadvantages of the existing domestic and foreign synthetic routes, we improved the original synthetic route to meet the requirements of industrial production.The route points with inexpensive benzoic acid and benzaldehyde, malonic acid, as the starting material, after esterification, sodium borohydride zinc chloride system reduction reaction, the reaction of Schweiler-Clark, DL, Williamson reaction, synthesis of the target product of dapoxetine.

Keywords: Dapoxetine; synthesis; Reolution

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 前言 1

1.1 早泄（PE） 1

1.2 治疗PE的药物种类 1

1.3 达泊西汀 2

1.3.1 达泊西汀的化学性质 3

1.3.2 达泊西汀的药理和临床试验 3

1.3.3 达泊西汀的上市历程及市场前景 4

1.4 达泊西汀的合成 4

1.4.1 文献报道 4

1.4.2 上述文献报道的路线的优缺点: 8

1.5 达泊西汀合成的意义 8

第二章 材料与方法 10

2.1 实验材料 10

2.2 设备与仪器 11

2.3 实验步骤 11

2.3.1 酮还原成醇 11

2.3.2 上萘酚 12

2.3.3 氯化 12

2.3.4 胺化 13

2.3.5 拆分 13

2.3.6 成盐 13

第三章 结果与讨论 14

3.1 S-3-氯-1-苯基-3-羟基-（1-萘氧基）-丙烷的反应条件优化 14

3.1.1 物料配比对反应收率的影响 14

3.1.2 温度对反应收率的影响 14

3.2 S-3-苯基-3-羟基-（1-萘氧基）-丙烷的反应条件优化 15

3.2.1 物料配比对反应收率的影响 15

3.2.2 温度对反应收率的影响 16

3.3 S-3-苯基-3-氯-（1-萘氧基）-丙烷的反应条件优化 17

3.3.1物料配比对反应收率的影响 17

3.3.2 时间对反应收率的影响 17

3.4 N,N-二甲基-1-苯基-3-（萘氧基）-丙胺的反应条件优化 18

3.4.1 物料配比对反应收率的影响 18

3.4.2 温度对反应收率的影响 18

第四章 结论与展望 20

4.1 结论 20

4.2 展望 20

参 考 文 献 21

致 谢 24

请支付后下载全文，论文总字数：18043字