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摘 要

磷酸雌莫司汀是晚期前列腺癌治疗药，尤其对于激素难治性以及对于预后因素表明对激素疗法效果不好的患者，可以作为一线用药。磷酸雌莫司汀是雌二醇磷酸钠与氮芥结合的化合物。磷酸雌莫司汀同时具有雌二醇与烷化剂的特点，对于前列腺癌细胞具有选择性，降低了烷化剂对于身体的毒副作用，增加肿瘤化疗的专一性。研究磷酸雌莫司汀的一种产率相对较高的合成工艺具有一定的市场价值和科学价值。

在研究了已有文献记录的合成雌莫司汀的工艺方法基础上，以雌二醇为起始原料，将雌二醇与氮芥在二氯甲烷中反应，同时加入三乙胺与DMAP作为催化剂，反应后蒸出二氯得到粗产品，加入甲醇重结晶，得到的中间体为雌二醇氮芥，最后加入三氯氧化磷和吡啶，从而得到符合要求的产品。本文具体分析研究了影响产率的一些因素，分析反应催化剂、反应时间、反应温度对产率的影响，确定最佳反应投料比、反应时间、反应温度等，对产物的HPLC进行研究。最终获得所需产品。

关键词：磷酸雌莫司汀 合成工艺 产率

ABSTRACT

Estramustine phosphate sodium is a drug for the treatment of advanced prostate cancer,especially for patients with hormone refractory and the effect of hormone therapy is not good.It can be used as first-line drug. Estramustine phosphate is a kind of nitrogen mustard, which use estradiol phosphate as a carrier.The conjugate of hormone and alkylating agent can selectively enter in cancer tissues that are dependent on hormones.Then reducing the systemic effects of alkylating agents.It also can increase the specificity of tumor chemotherapy.The research on the production process of a relatively high yield of phosphate phosphate has a certain market value and scientific value.

On the basis of the study of the synthesis of the Estramustine phosphate sodium,estradiol as starting material.The estradiol and nitrogen mustard reaction in dichloromethane.adding triethylamine at the same time.Using DMAP as catalyst.After the reaction of steam out of two chlorine to get a rough product.By adding methanol to get recrystallization,the intermediate was obtained for the estradiol nitrogen mustard.Finally add three phosphorus oxychloride and pyridine,so as to get products that meet the requirements.In this paper, the effects of reaction rate, reaction time and reaction temperature on the yield were studied.Determining the optimum reaction rate, reaction time, reaction temperature, and the purity of HPLC of the product. Eventually get the required products.

Keywords: Estramustine phosphate sodium ; synthesis technology; yield

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 前列腺晚期治疗药物的研究 1

1.1.1 前列腺癌目前形势 1

1.1.2 前列腺癌治疗药物研究进展 1

1.2 治疗前列腺癌药物的分类 2

1.2.1 雄激素拮抗剂 2

1.2.2 睾酮生成抑制剂 2

1.2.3 酶抑制剂 3

1.2.4抗转移药 3

1.2.5抗增生药 3

1.2.6促凋亡药 3

1.3 磷酸雌莫司汀的概况 4

1.3.1 磷酸雌莫司汀的一般物化性质 4

1.3.2 药理作用 5

1.3.3 市场背景以及应用 5

1.4 磷酸雌莫司汀的合成 6

1.4.1 文献报道 6

1.4.2 本实验方案设计 7

1.5 本课题的目的和思路 8

第二章 材料与方法 9

2.1 实验材料 9

2.1.1 原料与试剂 9

2.1.2 设备与仪器 9

2.2 实验步骤 10

2.2.1 雌二醇氮芥的制备 10

2.2.2 雌醇芥磷酸酯的制备 10

2.2.3 磷酸雌莫司汀的重结晶 10

2.2.4 雌莫司汀磷酸钠的制备 10

第三章 结果与讨论 12

3.1 产物的HPLC纯度分析 12

3.2 影响雌二醇氮芥产率的因素 13

3.2.1 催化剂的投入量对产率的影响 13

3.2.2 反应温度对产率的影响 14

3.2.3 PH值对产率的影响 14

3.3 影响雌莫司汀磷酸钠产率的因素 15

3.3.1 反应时间产率的影响 15

3.3.2 反应温度对产率的影响 15

3.3.3 反应PH对产率的影响 15

3.4 重结晶溶剂对雌莫司汀磷酸钠的影响 16

第四章 结论与展望 18

4.1 结论 18

4.2 展望 18

参 考 文 献 19

致 谢 22

第一章 文献综述

1.1 前列腺晚期治疗药物的研究

1.1.1 前列腺癌目前形势

目前，全球男性患有的癌症当中，患有前列腺癌的病人逐渐增多。发病率很高，在一些发达国家已成为男性疾病致死的重要原因，在中国该疾病的发病率也逐渐升高^[1]。对于该种癌症病人的治疗主要手段之一是使用药物。选择用药的方式可以免除手术治疗的不适。根据前列腺癌对雄性激素的依赖程度可以分为雄性激素依赖型和非依赖型^[2]。依赖型的分化程度高低恶性，消除雄性激素后可缓解病状。非依赖型的癌细胞低分化高恶性，病人不治身亡的几率也相对较高。对于一般药物去势不敏感，因此常规药物治疗无效果。对症治疗不同类型的前列腺癌就需要不同种类的药物^[3]。

1.1.2 前列腺癌治疗药物研究进展

随着对前列腺癌症的不断研究，治疗该疾病的药物种类不断提升，同时疗效也有了一定的提高。当前治疗前列腺癌的药物使用较多的是作用于内分泌的药物，包括甾体类以及非甾体类抗雄性激素药、促性腺激素释放激素类似物等被发现并投入临床^[4]，用于晚期前列腺癌的药物治疗。但是内分泌治疗后必将导致癌症细胞耐受性增加，对于雄性激素不再敏感，药效逐渐降低^[5]。也有人采用间歇内分泌治疗（IAD），但是标准不一因而争论不断，虽有一定疗效但还需一段时间的临床试验研究。对于非雄性激素依赖型的采用抗雄性激素药物或肾上腺雄激素抑制剂，代表药物有氟硝丁酰胺、酮康唑。实验表明多西他赛与磷酸雌莫司汀联合治疗有一定疗效^[6]。

治疗前列腺癌的新药有MDV3100、阿比特龙、sipuleucle-T、西洛帕明等^[7]。这些新药给治疗前列腺癌带来了新的思维想法与研究方向，这些新型治疗药物的初步研究成果令人欣慰。

1.2 治疗前列腺癌药物的分类

治疗前列腺癌症的药物经过长时间的研究发展，已经发展出较为完整的分类体系。根据前列腺癌对激素的依赖程度分为两个大类:雄激素依赖型和雄激素非依赖型。这两大类又可细分为几个小类。雄激素依赖型治疗药物包括雄激素拮抗剂、睾酮生成抑制剂。雄激素非依赖型治疗药物包括酶抑制剂、抗转移药、抗增生药和促凋亡药^[8]。

1.2.1 雄激素拮抗剂

雄激素拮抗剂可以与雄激素受体结合，该受体为病变部位细胞核中雄激素受体。该复合物抑制二氢睾酮的生成，阻断细胞核吸收利用雄激素，因此前列腺癌细胞的发育得到阻止^[9]。

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