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摘 要

奈帕芬胺（Nepafenac），21世纪后研发的新一代非甾体类抗炎药（NSAIDs），已经证实其在眼部炎症及晚期肾癌等疾病上具有良好疗效，随着相关研究的不断深入，该药物的市场前景不可限量。现有研究表明，相比传统的 NSAIDs 药物（如：溴芬酸钠和酮咯酸）,奈帕芬胺的极性更弱，解离能力也更小，大大降低了其在角膜中积聚程度，能够多以未解离的状态迅速穿过角膜，从而降低了其对角膜的毒性。奈帕芬胺还具有靶向作用，能够靶向分布于眼内炎症发生的组织中，发挥药效时间也有所增长。

奈帕芬胺混悬剂滴眼液用于白内障的辅助治疗，根据最新研究，其口服制剂还可以用于治疗晚期肾癌，以及它所具有的一些传统非甾体类抗炎药所不具有的优点如具有靶向作用，不良反应发生率小等等。种种现象表明奈帕芬胺具有广阔的发展前景，一套收率有所保证，条件温和的工艺体系亟待确定。本文以甲硫基乙酸乙酯为原料进行合成，在实验过程中寻找更优化的反应条件，得到更为成熟的合成工艺。对现有工艺进行优化最终确定奈帕芬胺的合成工艺，操作较为简便，可以适应工业化生产，产品纯度及收率也有相应保证。

关键词：眼用制剂 奈帕芬胺 药物合成

The research of the preparation technology of Nepafenac

Abstract

Nepafenac is a new type of eye ophthalmic non anti-inflammatory drugs.As the experiment shows,compared with traditional non anti-inflammatory drugs(such as Bromfenac and ketorolac),it can infiltrate corneal tissues more quickly and disperse to aqueous fluid,iris,ciliary body,retina and choroid.It has little bio-transformation in corneal tissues,which means it has the least toxicity in corneal tissues.

The Nepafenac suspensions eye drops can be used to treat cataract.According to the latest research,its oral preparation can be applied to kidney cancer in later period,not alone its advantage which those traditional non anti-inflammatory drugs don’t have,all these predict that we should find a synthetic process which has a steady yield.This process will start from methylmercapto-ethyl acetate,find a better condition in the experiment and finally come to a maturer synthetic process.The optimized synthetic process of Nepafenac has a mild reaction condition,well reproducibility and can produce goods with high quality.The research result has great guiding meaning to the commercial process of Nepafenac.

Key words:eye-drops preparations;Nepafenac;pharmceutical synthesis

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1奈帕芬胺的发展历史 1

1.2非甾体抗炎药的眼科局部应用分析 2

1.2.1 非甾体抗炎药在眼科中应用的药理学基础 2

1.2.2 常用的眼科非甾体类抗炎药物 3

1.2.3 新型非甾体抗炎药物 4

1.3奈帕芬胺的研究现状 4

1.4奈帕芬胺的药理作用 5

1.5奈帕芬胺的潜在市场 5

1.6奈帕芬胺与白内障手术的术后恢复 6

1.7文献中提到的一些工艺路线 6

1.8研究合成工艺的意义 9

第二章 奈帕芬胺的制备工艺 10

2.1合成工艺路线的选择 10

2.2实验仪器及药品 11

2.3奈帕芬胺制备工艺 12

2.3.1 2-甲硫基-乙酰胺的制备 12

2.3.2 α-甲硫基-（2-氨基-3-苯甲酰基）-苯乙酰胺的制备 13

2.3.3终产品奈帕芬胺的合成 13

2.4反应监控 14

2.5三废处理方案 14

结 论 15

参考文献 16

致 谢 19

第一章 文献综述

1.1奈帕芬胺的发展历史

非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）因其不含有甾体结构而得名，是现在使用范围最为广泛的药物种类之一，家喻户晓的抗炎药阿司匹林是该类药物的始祖。100多年来非甾体抗炎药这个大家族已经扩大涵盖了成千上百种拥有不同化学结构的药物，其中包括在药物发展史上具有里程碑意义的药物如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬等，该类药物常用于各类抗炎、抗风湿、止痛和退热等。目前非甾体抗炎药已成为全球范围内应用最广的药物，在我国患者中应用率仅次于抗生素类药物。随着NSAIDs临床应用的增多，如何让这类药物发挥最大的疗效并将可能发生不良反应的概率降到最小，已经成为医师，药师的主要研究方向。

100多年来，非甾体类抗炎类药物经历了从首次合成到不断壮大的过程。

1898年，第一个非甾体抗炎药阿司匹林在拜尔公司成功合成，临床上一开始仅将其用于风湿热及关节炎的治疗。后来还发现它具有抗血小板凝聚的作用，全身给药后发挥消炎镇痛作用时存在剂量依赖性并伴随明显的胃肠道副作用，因为该不良反应的发生与阿司匹林本身化学结构有关，不可避免，所以药物化学家们在后来经过改造开发了一系列的同类药物力求将这一药物不良反应发生率降到最低。1952年，保泰松（苯丁唑酮）问世，在长达30多年间一直被用于风湿病的治疗，后来在临床应用中发现它会导致粒细胞和血小板减少，更为严重的是可能导致再生障碍性贫血，因为其可能导致的严重不良反应所以现在已被世界各国禁用。1963年，消炎痛（吲哚美辛）上市，顾名思义，它具有很强的抗炎、镇痛和解热作用，因此很少与同类药物联合用药。消炎痛常见严重的肠道、肝脏和肾脏等毒副作用，尤其是合用同类药物时，发生上述不良反应的概率将大大提升。1969年，布洛芬（异丁苯丙酸）上市，它的药品不良反应发生率小，是世卫组织和美国FDA唯一共同推荐的可以应用于儿童的退烧药，也是儿童的首选抗炎药。紧接着，萘普生（丙酸类），双氯芬酸（苯乙酸类），吡罗昔康（苯乙酸类）等纷纷走出实验室并广泛用于各临床相关疾病。它们既保持了前几代非甾体抗炎药在解热镇痛抗炎等方面的疗效，药物不良反应的发生率和严重程度又有大幅度降低，因为治疗效果出众而受到医患双方的偏爱。随着现代医药不断发展，上世纪80年代美洛昔康（新型烯醇酸类），尼美舒利（磺酰苯胺类），萘丁美酮（萘基烷酮类）

等相继面世。这些药物不仅维持原有非甾体抗炎药的疗效，不良反应发生率和副作用严重程度又有所下降。上世纪90年代，现代分子生物学进一步发展，随着环氧合酶-1（COX-1）和环氧合酶-2（COX-2）的发现，揭秘了炎症因子前列腺素的合成机理，为从根源上阻断前列腺素这一机体炎症机制产生的关键物质的释放，COX-2特异性抑制剂昔布类非甾体抗炎药代表药物如塞来昔布（西乐葆）正式问世。相关研究表明，COX-2与肿瘤的产生与转移及肿瘤新生血管的形成均有一定相关性。这些特异性COX-2抑制剂既具有传统该类药物的相关疗效即可用于各类关节炎症以及各种原因引起的疼痛，又可在肿瘤的相关治疗甚至是一些神经退行性疾病拥有很好的疗效。21世纪初，奈帕芬胺（nepafenac）作为眼用非甾体类抗炎药上市，局部用药大大降低了该类药物可能导致的全身性不良反应如严重的胃肠道反应等的发生概率，用药安全性进一步提升。目前已经临床用于治疗视网膜和脉络膜疾病，尤其在防治黄斑囊样水肿和葡萄膜炎以及潜在的对脉络膜视网膜新生血管的治疗上有较好的疗效。

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