论文总字数：13760字

摘 要

精神病如今在世界上普遍存在，危害着世界各地的人。其中精神分裂症更是一种严重的精神疾病，且其病因还没用明确，严重影响着许多青壮年的生活，但是它的发病症状繁多，且各不相同，涉及到很多的方面，像感知以及思维等。再者，它还不易治疗，容易反复和加重。但是，盐酸齐拉西酮可以有效地治疗该疾病，它是一种非典型的抗精神病药，对于精神分裂症的许多症状都有良好的疗效，与其他广泛应用的抗精神病药相比（如奥氮平、喹硫平、利培酮等），盐酸齐拉西酮对于阴性症状治疗效果更好，锥体外系不良反应的出现次数更少。这次的实验就是为了寻找提高盐酸齐拉西酮体外溶出度的方法而进行的。

关键词：盐酸齐拉西酮；固体分散体；溶出度

ABSTRACT

Mental illness is now widespread in the world, and it is harmful to people all over the world. The schizophrenia is a serious mental disease. But its etiology is not clear. It's a serious impact on the livers of many young adults. But the onset of symptoms is really different,and each are not identical, involving many aspects, such as perception and thinking. Moreover, it is not easy to treat, and it is still easy to repeat and aggravating. However, ziprasidone hydrochloride can effectively treat the disease. It is an atypical antipsychotic drugs. it has good curative effect to many of the symptoms of schizophrenia. Compared with other widely used antipsychotic drugs (such as olanzapine, quetiapine, risperidone ), ziprasidone has a better effectiveness in the treatment of negative symptoms, and it's extrapyramidal adverse reactions occur less than the others. This experiment is to find the improvement of ziprasidone hydrochloride in vitro dissolution method.

KEY WORDS: ziprasidone hydrochloride; solid dispersion; dissolution rate

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章文献综述 1

1.1盐酸齐拉西酮胶囊概述 1

1.1.1 盐酸齐拉西酮胶囊的成分及性质 1

1.1.2 盐酸齐拉西酮的药理作用机制 1

1.1.3 药物相互作用 2

1.1.4 药代动力学 2

1.1.5 药理毒性 3

1.2 溶出度测定 4

1.2.1 定义及适用范围 4

1.2.2 溶出度测定方法 5

1.2.3溶出度试验内容 8

1.2.4 计算方法 8

1.2.5 影响溶出度测定的因素 8

第二章溶出度测定试验 10

2.1 前言 10

2.2实验部分 10

2.2.1实验材料与仪器 10

2.2.2盐酸齐拉西酮胶囊体外溶出研究 11

第三章试验测量结果 13

3.1 线性关系 13

3.2 精密度试验结果 13

3.3 稳定性试验结果 14

3.4 回收率试验结果 14

3.5体外溶出度试验结果 15

第四章结论与展望 16

参考文献 17

致谢 19

第一章 文献综述

1.1盐酸齐拉西酮胶囊概述

1.1.1 盐酸齐拉西酮胶囊的成分及性质^[1]

在齐拉西酮的将囊中，其主要的成分一般都是齐拉西酮，这是一个多环的分子结构式，其化学结构式如图1-1所示。^[2-3]

图1-1 齐拉西酮化学结构式

1.1.2 盐酸齐拉西酮的药理作用机制^[4]

通过研究我们知道，齐拉西酮的作用机制并不是十分确定，这点和其他许多抗精神病药物相对是一致的。他可以用于治疗精神分裂症可能是应为其对多巴胺D2和5-HT₂受体有拮抗作用，从而对疾病起到相应的疗效。一些研究也指出了它对一些多巴胺肾上腺素能受体等具有较高的亲和力，而对于组胺H1受体只有一般的亲和力，对其他受体没有亲和力。而对除多巴胺D2和5-HT₂受体外的相似亲和力受体拮抗作用可能会导致其他未知作用。国内外也对盐酸齐拉西酮的药物做出过血多上市前的实验，使用了相当多的研究方法，如临床总体印象表（CGI），以及蒙哥马利抑郁量表（MADRS），通过这些研究能充分体现盐酸齐拉西酮对精神疾病，相较于其他抗精神病药物有明显的优势。

1.1.3 药物相互作用^[5]

齐拉西酮药物会对部分药物的效果发生一些影响：1.在使用延长QT间期的药物时，不要使用齐拉西酮，齐拉西酮也能引起QTc反应的增长，两者并使用会引起心律失常等不良反应，严重的甚至会发生猝死。2.不要和作用于中枢神经的药物合用，因为齐拉西酮也有相同的作用部位，所以使用时需要相对谨慎些。3.齐拉西酮尽量不要和CYP3 A4诱导剂合用，如酮康唑等药物，它们都是CYP3 A4诱导剂，经一些实验作图可以看出，这些药物合并使用的时候，会引起齐拉西酮AUC、Cmax的变化。其他CYP3 A4抑制剂有相似的作用。4.西咪替丁对齐拉西酮的药代动力学并无影响，在试验中，定量的服用西咪替丁数日并不会对其产生任何影响。5.制酸剂也不会对其药代动力学产生任何影响。而同样的现象也会发生在劳拉西泮、苯扎托品以及普萘洛尔等药物与齐拉西酮药物合用的时候，这些药物都不会对其药代动力学产生明显的影响，因此可以定量的与盐酸齐拉西酮合用。6.体外实验表明，与主要经CYP1 A2、CYP2 C9、CYP2 C19、CYP2 D6和CYP3 A4清除的药物合用，这些药物的代谢，不会受到齐拉西酮的干扰。这些药物间可能会发生置换作用，但是齐拉西酮不会参与到这些药物的相会作用中，因此并不会影响到盐酸齐拉西酮和这些药物的合用。7.锂与齐拉西酮合用时，锂的稳态血药浓度不会发生改变。同样的，肾清除率也不会受到齐拉西酮的影响。8.炔雌醇、左炔诺孕酮都是口服避孕药，当与齐拉西酮合用时，它们的药代动力学都不会受到影响。可以说明一般情况下，齐拉西酮并不会影响口服避孕药的药代动力学。9.在进行的实验中，我们发现齐拉西酮与CYP2 D6的底物合用时，其代谢后生成右啡烷的反应过程不会被影响。底物与生成物的比值也不会发生太大的变化。

1.1.4 药代动力学^[6]

盐酸齐拉西酮胶囊可经口服，药物进入体内后可经胃肠道吸收利用，吸收效果良好，分布相当广泛。只要经过6-8个小时，就可让血浆浓度达到峰值，再通过几天的时间让血药浓度逐渐降低，使其慢慢的降到稳定。在这时，血浆蛋白可以达到完全的融合，基本没有单体存在。齐拉西酮的平均表观分布容积是1.5升/千克，用餐过程中可以同时服用25毫克左右的齐拉西酮药物，其绝对生物利用度约为60。但食物可以增加该药物的吸收，量大致可以增加2倍左右。齐拉西酮的平均终末半衰期约为7小时，这是在推荐临床计量范围内条件下的一个数据。齐拉西酮的代谢途径主要有3种：1.在服用盐酸齐拉西酮胶囊后主要可以经肝脏充分将其代谢。2.有少量的原形药物会通过尿液排泄。3.还有剩余少量一部分药物通过粪便排泄。经后两种代谢方式代谢的药物分别约为20和66.在这些代谢过程中会生成一些循环代谢物，主要有4中代谢物，分别是S-甲基-二氢齐拉西酮、齐拉西酮亚砜、苯丙异噻唑亚砜以及苯丙异噻唑砜。平均表观系统清除率为7.5ml/min/kg。而在血清中存有的原形齐拉西酮药物月为44。部分条件的改变不会影响齐拉西酮的药代动力学表达，如吸烟、肾损伤等，遇到这些情况并不需要根据条件改变药物剂量或其他参数。但遇到肝损伤等情况时，使用齐拉西酮类药物需慎重，目前的研究在这一方面还未有充足的经验，不可确定其危害程度，仅通过狗体实验，证明过量的齐拉西酮药物会导致各项指标的升高。

1.1.5 药理毒性

盐酸齐拉西酮胶囊可能存在部分毒性，从遗传毒性、生殖毒性以及致癌性三个方面研究，下面分别从这三方面来进行研究。

1.遗传毒性：可通过Ames实验来测定。用小鼠作为实验目标，对小鼠使用本实验所给与的药物。这些药物使用前先去除其代谢活性。可以看到小鼠伤寒沙门氏菌回复突变率得到升高。接下来继续进行后续的实验，观察其实验结果，可见在这个实验中，细胞基因突变后呈阳性。同样的结果也可以在人的淋巴细胞染色体畸变实验中看到。但在最后的小鼠微核实验中，其实验结果却是阴性的。

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