论文总字数：19766字

摘 要

本实验使用了β-CDs（β-环糊精）（M-β-CD（甲基环糊精）和SBE-CD（磺丁基环糊精））包合依西美坦药物替代原药物使其水溶性提高，并系统研究了M-β-CD及SBE-β-CD对依西美坦包合的作用：理化性质、采用体外分析方式、包合物制备及表征。

1、理化性质的研究

通过考察依西美坦的理化性质，参考相关文献和标准，选用249nm作为检测波长。在25°C和37°C条件下，依西美坦在水、乙酸乙酯、0.5%SLS（十二烷基硫酸钠）、乙腈中48h保持稳定。空气、强温、高湿以及强光对依西美坦的稳定性不造成影响。

1. 体外分析方法的建立

使用HPLC法对依西美坦体外溶出度及制剂含量实行检测，该法各项指标均符合要求，方法操作简便，准确可靠。

1. 包合物的制备及表征

采取共沉淀法与捏合法制备包合物，并进行了处方优化，确定了其研制条件：温度50°C，反应时间6h，乙酸乙酯(溶媒)50%(v/v)，环糊精衍生物浓度10%(w/v)，pH值7，投料比(依西美坦:环糊精衍生物)1:1。分别采取红外光谱法、粉末X射线衍射法以及差示扫描量热分析法证明了包合物形成以及它良好的水中溶解性。

关键词：依西美坦；包合物；提高药物口服利用度

ABSTRACT

This paper develops β-cyclodextrin derivatives(methylatedβ-cyclodextrin and sulfobutylβ-cyclodextrin)to be a inclusion compound with the exemestane to replace it and improve the water soluble of exemestane.And completely research the role of methylation-β-cyclodextrin and sulfobutyl-β-cyclodextrin for inclusion exemestane include:physical and chemical properties,the establishment of in vitro analysis, preparption and characterization of inclusion compound.

1.physicochemical properties

By research the exemestane physicochemical properties,refer the revelant literature and standards to choice the 249nm as the detection wavelength. The exemestane in water,ethyl acetate,0.5%sodium dodecyl sulfate(0.5%SLS),acetonitrile remain stable in 48h at 25℃and 37℃.Exemestane in the air,high temperature and humidity,light remain stable.

2.The establishment of in vitro assay methods

Take the HPLC to detecet exemestane in vitro dissolution and drug content,the indicators are in line with the requirements.This method is simple to oprate,accurate and reliable.

3.Preparation and Characterizationof inclusion compound

It was prepared inclusion compound by a saturated aqueous solution method and grinding method.We also optimized prescription and determine its preparation conditions: temperature50℃，the reaction time6h,ethyl acetate(solvent)50%(v/v),

cyclodextrins fine derivative concentration of 10%(w/v),pH value of 7,the feed ratio (exemestane:cyclodextrin derivative)1:1.And the IR spectroscopy,deifferential scanning calorimetry and powder X-ray diffraction analysis are powderful form inclusion complexes and verified its good solubility in water.

Key word：Exemestane；Inclusion compounds；Orals bioavailability

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1研究背景 1

1.2依西美坦概述 1

1.2.1依西美坦性质及临床应用 1

1.2.2依西美坦药理作用机制 2

1.2.3药代动力学 2

1.2.4市售制剂概况 3

1.3环糊精及其衍生物的研究进度 3

1.3.1环糊精及其衍生物的应用 3

1.3.2CDs的结构与性质研究 4

1.3.3 影响环糊精包合物形成的因素 6

1.4 包合物的制备方法^[20] 6

1.4.1研磨法 6

1.4.2旋转蒸发法 6

1.4.3共沉淀法 7

1.4.4冷冻干燥法 7

1.4.5超声波法 7

1.4.6喷雾干燥法 7

1.5包合物的表征方法^[21]~[22] 7

1.5.1红外光谱法 7

1.5.2热分析法 8

1.5.3紫外-可见光谱法 8

1.5.4扫描电镜法 8

1.5.5X射线衍射法 8

1.5.6薄层色谱法 8

1.6本章小结 8

2.1前言 9

2.2实验部分 9

2.2.1实验材料和仪器 9

2.2.2依西美坦检测波长的选取 10

2.2.3溶液稳定性试验 10

2.2.4依西美坦原料药的性质检查 10

2.2.5依西美坦原料药的含量检查 10

2.2.6依西美坦原料药的有关物质检查 11

2.3 结果与讨论 11

2.3.1检测波长的选取 11

2.3.2溶液稳定性试验 12

2.3.3依西美坦原料药的稳定性 13

2.3.4依西美坦含量检测 13

2.3.5有关物质检查 13

2.4 本章小结 14

2.4.1检测波长的选择 14

2.4.2溶液稳定性试验 14

2.4.3依西美坦原料药的稳定性 14

2.4.4有关物质检查 14

2.4.5含量测定 14

第三章 依西美坦包合物的制备及表征 15

3.1 前言 15

3.2 实验部分 15

3.2.1实验材料与仪器 15

3.2.2包合物的制备及包封率的测定 16

3.2.3 包合物的鉴定 17

3.3 实验结果与讨论 18

3.3.1包封率及载药量的测定 18

3.3.2傅立叶红外光谱分析 18

3.3.3 X射线衍射分析 20

3.3.4差示扫描量热分析 21

3.3.5相溶解度测定分析 22

3.3.6包合物增溶性分析 22

3.4 本章小结 23

3.4.1依西美坦-环糊精包合物的制备 23

3.4.2包合物的表征 23

3.4.3相溶解度曲线 23

3.4.4溶解度测定 23

第四章 结论与展望 24

4.1结论 24

4.2展望 24

参考文献 25

致谢 26

第一章 文献综述

1.1研究背景

女性患者更易患乳腺癌，每年全世界有近120万女性患有此病，还有50万人因此丧命^[1]，激素依赖性乳腺癌是人类乳腺癌的主要形式，尤其是人体内雌激素，是使肿瘤细胞生长的主要激素。女性在绝经后，体内的雌激素来源大部分是由芳香酶转化肾上腺素以及卵巢中的雄性激素得到的^[2]。所以，利用芳香酶的这种性质，防止其转化出雌激素，就能有力且有选择性的治疗绝经后妇女的这种乳腺癌。芳香酶底物以不可逆的接合方式与依西美坦接合，使得芳香酶失去活性，不能帮助体内雌激素的产生使其在体内的含量降低^[3]。但由于依西美坦的低水溶性（0.08mg/ml）和首过效应使其口服生物利用度很低（约为42%）。因此，增强依西美坦水中溶解度能够有力提高其口服利用率。

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