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摘 要

目的:通过测定孟鲁司特钠颗粒的溶出度来确定药品的质量及处方工艺。研究方法：用高效液相色谱法测定,苯基柱（150毫米* 4.6毫米，5微米）为色谱柱，以0.2%（v/v）三氟乙酸乙腈溶液：0.2%（v/v）三氟乙酸水溶液=1:1为流动相，以0.5%（m/v）十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质，检测波长为389 nm;柱温为50℃;流速为1.0ml/min;进样量为20μL。孟鲁司特钠溶液在0.096μg/ml～6.72μg/ml浓度范围内有线性关系，线性方程为y = 78295x - 2290.2，r为0.99991。平均回收率为100.2%，RSD为1.4%。本方法简单、明白、具体，可以用于孟鲁司特钠颗粒的溶出度的测定。

关键词：孟鲁司特钠颗粒 溶出度 孟鲁司特钠 高效液相色谱法

Study montelukast sodium particle dissolution test method

ABSTRACT

Objective: to determine the quality of medicines and prescription process by measuring the dissolution of montelukast sodium particles. Methods: Proposed by high performance liquid chromatography to phenyl column (150 mm × 4.6 mm, 5 μm) column was used with 0.2% (v / v) trifluoroacetic acid in acetonitrile: 0.2% (v / v ) aqueous trifluoroacetic acid = 1: 1 as the mobile phase to the aqueous solution 0.5% (m / v) sodium dodecyl sulfate dissolution medium, the detection wavelength was 389 nm; column temperature was 50 ℃; the flow rate was 1.0ml / min ; injection volume was 20μL. Montelukast sodium has in 0.096μg / ml ~ 6.72μg / ml concentration range of linear, linear equation y = 78295x - 2290.2, r is 0.99991. The average recovery rate was 100.2%, RSD was 1.4%.This method is simple to understand, in detail, determine the dissolution of montelukast sodium particles can be used.

  Keywords: montelukast sodium particle dissolution montelukast sodium by HPLC

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 引言 1

1.2 孟鲁司特钠治疗BA原理 1

1.3 孟鲁斯特钠制剂现状 2

1.4 溶出度研究的目的和意义 2

1.5 孟鲁司特钠简介 3

1.6 研究方法 3

第二章 实验 5

2.1 药品与仪器 5

2.1.1 仪器 5

2.1.2 试药 5

2.2 方法优化 5

2.2.1 孟鲁司特纳溶液制备 5

2.2.2 色谱条件的选择 6

2.2.3 选择波长 6

2.2.4 滤膜吸附试验 6

2.3 方法学验证 7

2.3.1 专属性实验 7

2.3.2 稳定性试验 7

2.3.3 孟鲁司特钠主成分线性 8

2.3.4 精密度试验 9

2.3.5 溶出度回收率试验 9

2.3.6 溶出度批内均一性试验（中试样品） 10

2.2.7 自制样品体外溶出曲线 13

2.2.8 自制样品和参比制剂溶出度检查 17

2.2.9 结论 18

第三章 结论与展望 19

3.1 结论 19

3.2 展望 19

致谢 20

参考文献 21

第一章 文献综述

1.1 引言

哮喘( Bronchial Asthma, 简称BA)，是一种持续性咳嗽症状的疾病主要由于上呼吸道出现炎症。BA在全球区域广泛存在，作为一类呼吸道类已经严重影响人类健康。BA发作原因一般是遗传因素的不确定性和环境因素的差异。对于BA发生的原因一般是认为由于物理性、化学性和生物性物质的影响。近年来，由于我国经济的快速发展和我国工业的迅速发展，导致了我国的空气质量状况已逐渐变得越来越差，而我们每个人都每天都要呼吸空气，因为严重污染的空气中存在大量的有毒物质如 SO₂ 、 NO₂ 等，这就对原本就是弱势群体的BA患者带来很大的身体伤害和精神折磨^[1~5]。、由有关部门统计，全球区域内BA患者高达 3 亿^[6]，欧州和美洲每年有大量BA患者死亡。在中国BA患者中基本一半是儿童患者，并且100人中就有1~4人是BA患者，目前还在患病率还在增长^[7~10]。从药物治疗的角度，耐受性和依从性强，选择疗效好，不良反应少的药物十分必要。

孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，不仅能够阻止白三烯结合到其受体上，而且可减少促进炎性细胞的生长的因子的量进而达到缓解哮喘症状。对多种病因的哮喘均有疗效，也拥有一定抗过敏的疗效。孟鲁司特钠自 1998 年上市以来，作为新型的有效控制哮喘症状的药物，在各种长期预防和治疗儿童哮喘的药物中效果较好且不良反应较少^[11-15]。孟鲁司特颗粒正常耐受性良好，不良反应轻细，通常不需要终止治疗。因为孟鲁司特钠还可用于治疗慢性支气管炎和毛细支气管炎^［16-20］ 其不良反应少、发生率低且长期使用或停药后可缓解。尽管有报道称LTRAs 可引起 Churg-Strauss syndrome（琼斯综合征）^[20-22]，但美国一份研究分析指出两者并不存在必然的联系^[23-28]可以长期使用，已经被世界公认为抗哮喘一线用药！

1.2 孟鲁司特钠治疗BA原理

白三烯是由炎性细胞产生而后引发BA的发炎介质，可使呼吸道壁收缩，然后促进产生更多的粘液，并使血管变得更易透过更多的物质，而且糖皮质激素不能改善这种状况作为掀起起症的罪魁祸首，只要使 CYSLT 无法发挥作用，就可以防治BA的发生。孟鲁司特钠，不仅能够阻止白三烯结合到其受体上，而且可减少促进炎性细胞生长的因子的量，进而达到缓解哮喘症状。孟鲁斯特钠单独使用可以治疗轻度不间断BA患者的呼吸道炎症，对于比较严重的哮喘，可与吸入性糖皮质激素（ICS）同时使用，疗效更好，而且可以不用再大量应用激素，同样，与 β2受体激动剂同时使用也会比单独使用时有更好的效果。

1.3 孟鲁斯特钠制剂现状

截止2015年，国内目前批准生产的有3家厂家，但是还没有批准任何一家生产颗粒剂，国外进口药品生产厂商是默沙东澳大利亚有限公司，由杭州默沙东制药有限公司和默沙东澳大利亚有限公司分装。进口颗粒剂生产厂商是美国 DSM Pharmaceuticals Inc. 通过 Merck Sharp amp; Dohme Corp. 分装进口。商品名 ：顺尔宁，规格为 0.5g:4mg( 以 孟鲁司特计 )。而国内专利查询显示：南京正科制药有限公司、天津汉瑞药业有限公司和珠海天翼医药技术开发有限公司申请了有关孟鲁司特钠颗粒的专利，国内目前还没有批准颗粒剂生产厂家。对我国大量的哮喘患者而言，现市场上销售的孟鲁司特钠颗粒药品并不能满足日益扩大的市场需求。同时由于该药物主要用于预防和治疗慢性哮喘，这种病作为一种儿童高发病，而儿童一般吞咽或者咀嚼片剂有困难或者不愿意吞咽，但是颗粒剂服用时就不存在这种困难。故孟鲁司特钠颗粒剂是很有开发前景的药物。

1.4 溶出度研究的目的和意义

药物口服进入体内，有效成分在胃肠道内溶解，让后在胃肠道内吸收，进入血液循环发挥疗效，其疗效大小主要又几个方面决定的，口服药量的大小，有效成分在体内溶出度大小和速率，它的大小直接影响药物能否进入血液并且在一定时间内达到安全有效的血液浓度的重要因素，可见药物溶出度是很重要的，检测药物溶出度意义不言而喻。

通过对孟鲁司特钠在国内外研究现状和发展动态的分析结合它目前在国内的应用前景和市场需求，选出恰当的适合孟鲁司特钠颗粒的研究方法对其进行溶出度的研究，进而对研发产品的生产进行监管。在试验药物口服进入体内，有效成分在胃肠道内溶解，让后在胃肠道内吸收，进入血液循环发挥疗效中人们通过研究药物溶出度来控制药品质量为生物体建立一个良好的相关性，大大提高药物的生物利用度，最终能够促进药物制剂水平的提高^[29]。

1.5 孟鲁司特钠简介

图1-1 孟鲁司特钠结构

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