论文总字数：15615字

摘 要

Regorafenib 的中文化学名称: 4-［4-( { ［4-氯-3-( 三氟甲基) 苯基］氨基甲酰} 氨基) -3-氟苯氧基］-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物，是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药，主要用于治疗转移性结肠直肠癌，商品名称为Stivarga。CAS 登记号:755037-03-7。瑞戈非尼是一种新型的多激酶抑制药, 对干细胞因子受体裕、原癌基因、血小板源性生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血管内皮生成因子她等多个肿瘤通路均有抑制作用,临床试验证实对多种实体瘤有效,美国已批准用于晚期直肠癌治疗,是第一个在晚期结直肠癌中被证实有效的口服多激酶抑制药。瑞戈菲尼是由德国Bayer Healthcare 公司开发，于2012 年9 月27 日获美国FDA批准上市。本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣呈白色,规格为10mg。本文以2-吡啶甲酸为原料通过卤化，酰胺化，得到4-氯-N-甲基吡啶－2-甲酰胺，成盐酸盐得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，然后和4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合反应得到瑞戈非尼，总收率为47%。

关键词：瑞戈非尼；抗癌新药；合成

Abstract

Regorafenib in Chinese Chemical Name: 4- [4- ({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} amino) -3-fluorophenoxy] -N- methylpyridine - 2-amide monohydrate, is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor antineoplastic agents, for the treatment of metastatic colorectal cancer, the trade name Stivarga. CAS Registry Number: 755037-03-7. Regorafenib is a novel multi-kinase inhibitors, the stem cell factor receptor, proto-oncogene, platelet-derived growth factor receptor, fibroblast growth factor receptor and vascular endothelial growth factor pathways were inhibitioned by it, clinical trials for a variety of solid tumors effectively, the United States has been approved for the treatment of advanced colorectal cancer, is the first to be proven effective in advanced colorectal cancer in oral multi-kinase inhibitor. Regorafenib was developed by the German company Bayer Healthcare, on September 27, 2012 by the US FDA clearance to market. White film-coated tablets, film-coated white remove, specifications for 10mg. In this paper, 2- picolinic acid as the raw material by halogenation, amidation, to give 4-chloro -N- methylpyridine-2-carboxamide, hydrochloride salt to give 4-chloro -N- methylpyridine-2-carboxamide, then and 4-chloro-3-trifluoromethylphenyl isocyanate condensation reaction Ruige sorafenib, an overall yield of 47%.

Keywords: Regorafenib; anti-cancer drug; synthesis

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 大肠癌简介 1

1.2 大肠癌的病因、临床症状及诊断 1

1.2.1 大肠癌的病因 1

1.2.2 大肠癌的临床症状与诊断 1

1.2.3 结直肠癌的分期方法  2

1.3 大肠癌的治疗 3

1.3.2 外科手术治疗 3

1.3.3 化学治疗与放射治疗 3

1.4 新型多激酶抑制剂-瑞戈非尼 4

1.4.1瑞戈非尼简介 4

1.4.2瑞戈非尼作用机制 5

1.4.3瑞戈非尼的药理作用及药动学 5

1.5 瑞戈非尼的合成路线 6

1.5.1合成路线一 6

1.5.2合成路线二 7

1.6 本课题的主要研究内容 7

1.6.1 本课题的研究目标 7

1.6.2 本课题的研究方法 8

第二章 瑞戈非尼的合成 9

2.1 实验原料和器材 9

2.1.1 实验仪器 9

2.1.2 实验原料 9

2.2 瑞戈非尼的合成步骤 10

2.2.1 4-氯-2-碳酰氯吡啶盐酸盐的合成 10

2.2.2 4-氯-N-2-吡啶甲酰胺的合成 10

2.2.3 4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺盐酸盐的合成 10

2.2.4 4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成 11

2.2.5瑞戈非尼的合成 11

第三章 化合物结构确证 12

3.1瑞戈非尼核磁共振氢谱图 12

第四章 实验结论与展望 13

4.1实验结论 13

4.2 展望 13

参考文献 14

致 谢 17

第一章 文献综述

1.1 大肠癌简介

大肠癌（carcinoma of large intestine）是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。大肠癌的发病率从高到低依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠，近年有向近端（右半结肠）发展的趋势^[1]。 因为细胞不正常生长，可能侵犯或转移身体其他部位^[2]。其发病与生活方式、遗传、大肠腺瘤等关系密切。发病年龄趋老年化，男女之比为1.65：1。

大部分的大肠直肠癌起因为生活习惯及老化，少部分则因为遗传疾病。风险因子包括饮食、肥胖、抽烟、运动量不足。增加罹癌风险的饮食包含红肉或加工肉品、以及酒精。其他风险因子包含发炎性肠道疾病（分为克隆氏症和溃疡性大肠炎）^[3]'[4]。某些可能造成大肠直肠癌的遗传疾病为家族性结直肠瘜肉综合症和遗传性非息肉症直肠癌，然而这些遗传性疾病占大肠直肠癌所有病例中的比例不到5%。大肠直肠癌通常源自良性肿瘤，然而随时间进展变成恶性肿瘤^[3]。

请支付后下载全文，论文总字数：15615字