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摘 要

穿心莲Andrographis panniculata (Burm.f.) Nees具有清热解毒，凉血消肿之功效，其有效成分是以穿心莲内酯为代表的二萜内酯类化合物。现代药理研究表明，穿心莲内酯及其衍生物除具有抗炎活性外，还具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血小板聚集、抗心肌缺血、抗生育、降压、降血糖、免疫调节、保肝利胆等作用。

本文基于穿心莲内酯的特殊结构，通过Mitsunobu反应，设计合成了14-芳基醚穿心莲内酯衍生物，然后利用异丁基氢化铝锂还原穿心莲内酯α，β-不饱和-γ-丁内酯环以改变其水溶性。合成了4个化合物，其中两个未见文献报道，其结构均经过NMR验证。

关键词：穿心莲内酯 Mitsunobu反应 内酯还原

ABSTRACT

Andrographis panniculata (Burm.f.)Ness is a native plant which was found has the heat-clearing, detoxifying effects and functions as blood-cooling agent and detumescence. The main component is diterpene lactones which is represented by andrographolide. Modern pharmacology demonstrated that andrographolide and its analogs work as therapeutic agents based on their anti-inflammatory, antibiotic, anti-virus, antitumor, anti-platelet aggregation, antihypotensive and antihyperglycemic effects.

This paper based on the special structure of andrographolide, designed and synthesized a 14--aryloxy-Andrographolide derivative by Mitsunobu reaction, then used DIBAL-H reduction the α, β-unsaturated-γ- butyrolactone ring to change its water solubility. Synthesis of the four compounds, two of which had not been reported, and their structures were verified through the NMR.

Key words: andrographolide ; Mitsunobu reaction ; Lactone reduction

目 录

摘要 Ⅰ

ABSTRACT Ⅱ

第一章 前言 1

1.1 穿心莲内酯的理化性质及其结构特征 1

1.2 穿心莲内酯及其衍生物的药理作用 2

1.2.1抗病原微生物作用 2

1.2.2抗肿瘤作用 2

1.2.3利胆保肝作用 2

1.2.4对免疫功能的影响 3

1.2.5解热、抗炎作用 3

1.2.6抗心血管疾病 3

1.2.7其他作用 4

1.3 课题组前期工作介绍 4

1.4 本课题要研究或解决的问题： 5

1.5 拟采用的研究手段（途径）： 5

第二章 实验部分 6

2.1实验方案 6

2.2实验路线 6

2.2.1 (14β)-(2’-硝基苯氧基)-3,19-异亚丙基穿心莲内酯（化合物2）的合成 6

2.2.2化合物11,12的合成 7

2.3实验材料 7

2.3.1实验器材（见表1） 7

2.3.2实验试剂（见表1） 8

2.4 实验方法 8

2.4.1 溶剂的纯化和制备 8

2.4.2 (14β)-(2’-硝基苯氧基)-3,19-异亚丙基穿心莲内酯（化合物2）的合成 9

2.4.3化合物11,12的合成 10

第三章 结语与展望 12

3.1 结语 12

3.2 展望 12

参考文献 13

附录 15

致 谢 17

第一章 前言

穿心莲Andrographis paniculata（Burm.f.）Nees，又名春莲秋柳,一见喜,榄核莲、苦胆草、金香草、印度草,苦草等。穿心莲为一年生草本植物,具有清热解毒，消肿止痛，抗炎，免疫调节，保肝利胆，抗肿瘤等诸多的药理作用，临床上用于治疗感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，泻泄痢疾，毒蛇咬伤等多种感染性或非感染性疾病，其主要活性成分穿心莲内酯一直是国内外新药研发领域的研究热门之一^[1~3]。

1.1 穿心莲内酯的理化性质及其结构特征

穿心莲内酯为白色方棱形或片状结晶(乙醇或甲醇), 无臭, 味苦，在水相中的溶解度非常低,在油相中的溶解度较高,属于脂溶性很强的药物,但水中溶解度随着外界温度的升高而增大。在沸乙醇中溶解, 在甲醇或乙醇中略溶,极微溶于氯仿,在水或乙醚中几乎不溶。熔点230 ～231 ℃,(α)17D-126.6 ±2°(C =1.5 , 冰醋酸), [ α] D-112.7(C =0.53 ,MeOH)^[4]。

图1-1穿心莲内酯的化学结构

Fig.1-1emical structure of Andrographolide

穿心莲内酯的化学结构(图1-1)以反式十氢萘环为母核,环外具有端头双键以及α,β-不饱和-γ-丁内酯结构。整个分子可以视为一个柔性结构母核通过C-11 和C-12与一个刚性结构相连,其中刚性结构环外α,β-不饱和-γ-丁内酯C-12,13 位双键的作用下使得C-13、C-14、C-16 处于同一平面,键角均约在120°,导致内酯环张力增大,结构稳定性降低，另外酯基还有易开环水解的特性；结构中含有三个羟基,分别是C-3 位仲羟基, C-14 位烯丙位仲羟基和C-19位伯羟基,其中以C-14 位烯丙位仲羟基的化学性质最为活泼,在羟基氧化过程中会发生烯丙位的双键迁移^[5],或在碱性较强的环境下会发生羟基消去甚至消去后双键迁移。

可见,穿心莲内酯多官能团的分子结构决定其化学性质较为活泼,在结构改造上有较大空间^[6]。

1.2 穿心莲内酯及其衍生物的药理作用

1.2.1抗病原微生物作用

穿心莲内酯衍生物抑制病毒包膜糖基蛋白的裂解而阻止病毒入侵细胞，对细胞起保护作用。此外DAS还能部分地干扰已经穿入到细胞内的病毒的复制。在穿心莲药物治疗HIV感染的临床Ⅰ期实验中发现10mg/kg药物注射HIV一1感染者，可抑制HIV—1所致的细胞周期失调，使得HIV一1感染者的淋巴细胞CD₄水平上升^[7]，从而抑制病毒包膜糖基蛋白的裂解而阻止病毒入侵细胞，对细胞起保护作用。穿心莲内酯可协同齐多夫定，通过抑制反转录酶的活性而抑制外周血单核细胞中HIV－1的复制^[8]。

1.2.2抗肿瘤作用

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