论文总字数：12999字

摘 要

咪唑二苯基丁酰胺是一种新型高效的抗胆碱药物，它能选择性作用于M3和M1受体，并阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，使逼尿肌松弛，可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿禁等症状，降低药物的副作用。另外，它还具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离的双重作用，且对于膀胱的选择性强于唾液腺。且对于脑组织中胆碱受体亲和力较低，所以中枢和外周不良反应较少。

本论文在本组研究得到的咪唑二苯基丁酰胺的基础上，拟通过酸水解和碱水解的方式得到咪唑二苯基丁酸，为开发咪唑二苯基丁酰胺反应监控和产品质量监控打下基础。

关键词：膀胱过度活动症；咪唑二苯基丁酰胺；咪唑二苯基丁酸；水解反应

Abstract

Imidazolyldiphenyl butyric amide is a kind of new efficient choline drug resistance, it can selectively act on the M1 and M3 receptor, and block the function of choline contraction of detrusor which can make the detrusor relaxe. It can significantly improve the bladder disease caused by urgency, frequent urination, urine the symptom, et al .and reduce the side effects of drugs. In addition, it also can inhibit the contraction of bladder smooth muscle and acetylcholine free combination. Besides, it has better selectivity for bladder than salivary glands. And the affinity for choline receptor in the brain tissue is lower, so the adverse reaction of central and peripheral is less.

This paper is on the basis of the previous studies of imidazolyldiphenyl butyric amide trying to get imidazole diphenyl butyric acid. In orde to control and monitor the quality of the reactiong of imidazolyldiphenyl butyric amide ,we need to explore this reaction.

Key words：OAB imidazolyldiphenyl butyric amide; Imidazole diphenyl butyric acid ; reaction of hydrolysis

目 录

摘 要 I

Abstract II

目 录 3

第一章 绪论 5

1.1 膀胱过度活动症（OAB） 5

1.1.1 膀胱过度活动症及其分类 5

1.1.2 膀胱过度活动症的病因及发病机制 5

1.2 咪唑二苯基丁酰胺 7

1.2.1 咪唑二苯基丁酰胺的基本信息 7

1.2.2 同类OAB治疗药物 7

1.2.4 药物的有效性 8

1.2.5 立题背景 8

第二章 咪唑二苯基丁酸的合成路线 9

2.1 现有的合成路线 9

2.2合成路线的选择 10

2.3 反应机理 11

2.1.1 酸催化水解反应机理 11

2.1.2 碱催化水解反应机理 11

第三章 实验部分 12

3.1 试剂及仪器 12

3.1.1 实验试剂 12

3.2 实验步骤 13

3.2.1 脱磷制备咪唑二苯基丁腈（2） 13

3.2.2 水解反应制备咪唑二苯基丁酸 13

3.3 目标化合物结构确证 18

3.3.1 咪唑二苯基丁酸盐酸盐（4）的红外光谱 18

3.3.2 咪唑二苯基丁酸盐酸盐（4）的质谱分析 19

3.3.3 结论 19

第四章 总结与展望 20

4.1 总结 20

4.2 展望 20

参考文献 21

致谢 22

第一章 绪论

1.1 膀胱过度活动症（OAB）

1.1.1 膀胱过度活动症及其分类

膀胱过度活动症（OAB）是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，其明显影响患者的日常生活和社会活动，已成为困扰人们的一大疾病。近年来随着我国进入老龄化社会，以及糖尿病与神经系统损害性疾病的增长，由此继发的相关疾病——膀胱过度活动症的发生率也逐年上升^[1]。

膀胱过度活动症是由一系列相关疾病组成的临床征候群，据其病情病因有多种类。按照病因分为两类：无明确病因，病程半年以上者称为特发性膀胱过度活动；有明确病因者称为继发性膀胱过度活动。按发病机制可分为膀胱感觉过敏、非神经源性的病因所致的逼尿肌不稳定和神经源性的病因所致的逼尿肌反射亢进。根据影像尿动力学分为：I型，影像尿动力检查未发现逼尿肌的不随意收缩。II型，影像尿动力学检查发现有逼尿肌的不随意收缩，但是患者可以感知收缩并且可以抑制逼尿肌的收缩。III型，影像尿动力学检查发现有逼尿肌的不随意收缩，患者也可以感知收缩，并且能够使逼尿肌收缩，但是不能抑制逼尿肌的收缩。IV型，影像尿动力学检查有逼尿肌的不随意收缩，患者不能够感知，也不能引起括约肌的收缩或抑制逼尿肌的不随意收缩^[2,3]。

1.1.2 膀胱过度活动症的病因及发病机制

膀胱过度活动症的病因是多因素的，其发病机制尚不明确。目前推测可能的发病机制主要有：①膀胱感觉功能异常。膀胱感觉的传人神经纤维包含有髓鞘的Aa纤维和无髓鞘的C纤维。其中Aa纤维对膀胱内压力变化比较敏感，Ｃ纤维对化学性刺激比较敏感，膀胱勃膜及其周围神经纤维的病变可引起传人神经的感受闽值下降，传人神经信号过强，在较小的膀胱容量下出现强烈的排尿欲望，导致急迫性尿失禁^[4]。目前许多与膀胱感觉相关的受体和离子通道被发现，例如TRPVI受体、PZX3受体、去甲肾上腺素能受体、胆碱能受体，ENaC离子通道等，其在OAB中所发挥的作用有待被进一步阐明。②中枢神经系统病变。排尿中枢位于脑桥,脑桥上神经在排尿反射中对排尿中枢的抑制起着非常重要的调节作用，此处的病变可导致对排尿反射的抑制减弱，导致逼尿肌反射亢进。③膀胱运动神经病变。在排尿反射中，排尿中枢下达的指令可通过运动神经兴奋产生逼尿肌收缩，糖尿病等可引起的骼髓周围神经病变，理论上应以逼尿肌无反射为主，然而也有逼尿肌反射亢进的报道,推测可能与其病灶多发性有关。④逼尿肌病变。逼尿肌性质的改变会导致肌细胞兴奋性提高和细胞间的电交联，使得整个膀胱发生不随意的收缩。

1.2 咪唑二苯基丁酰胺

1.2.1 咪唑二苯基丁酰胺的基本信息

化学名：4-（2-甲基-1-咪唑基）-2,2-二苯基丁酰胺

分子式：C₂₀H₂₁N₃O

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