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摘 要

目的 研究塞来昔布凝胶剂的制备工艺以及处方筛选，并进行塞来昔布凝胶初步体内研究。方法 以甘油，聚乙二醇-400(PEG-400)，丙二醇的用量为考察因素，以离体皮肤渗透速率为指标正交优化凝胶剂的处方，并以家兔为实验对象初步考察塞来昔布凝胶与市售胶囊的相关药动学参数。 结果 最佳处方为10%甘油，5%PEG-400以及2%丙二醇，初步药动学研究表明与市售胶囊有一定的差距。 结论 该凝胶剂制备工艺简便易行，正交设计合理可行。

关键词：塞来昔布 处方筛选 凝胶剂

ABSTRACT

OBJECTIVE: Develop a topical gel formulation of celecoxib with a optimal prescription. METHODS: The amount of glycerol , PEG-400 and propylene glycol was investigated to determine the optimal gel formation with an indicator of permeation rate of skin in vitro in orthogonal design test. RESULTS: 10% glycerol , 5% PEG-400 and 2% propylene glycol was found to be the optimum prescription. CONCLUSION: This optimal formulation was reasonable，preparation of the celecoxib gel was feasible and simple.

Keywords: celecoxib gelatin formation optimization

目 录

摘 要 I

ABSTRACT III

第一章 文献综述 1

1.1 塞来昔布 1

1.1.1 塞来昔布简介 1

1.1.2 药动学 1

1.1.3 药理作用 2

1.1.4 临床应用 2

1.2 凝胶剂技术简介 3

1.3 塞来昔布凝胶剂的优点 3

第二章 处方前研究 5

2.1 实验材料 5

2.1.1 仪器 5

2.1.2 试药 5

2.2 实验部分 6

2.2.1 塞来昔布的紫外吸收 6

2.2.2 塞来昔布原料药的稳定性 6

2.2.3 塞来昔布表观油水分配系数的测定 6

2.3 实验结果 7

2.3.1 检测波长的确定 7

2.4 小结与讨论 10

第三章 塞来昔布凝胶剂的处方及工艺研究 12

3.1 实验材料 12

3.1.1 仪器 12

3.1.2 试药 12

3.1.3 动物 13

3.2 塞来昔布凝胶剂的体外透皮渗透性研究 13

3.2.1 塞来昔布凝胶剂体外透皮检测方法的建立 13

3.2.2 经皮渗透试验方法 16

3.3 塞来昔布凝胶剂的制备工艺流程 18

3.4 单因素考察 19

3.4.1 卡波姆用量对体透皮的影响 19

3.4.2 羟丙基甲纤维素用量对体外透皮的影响 19

3.5 正交设计优化最佳处方 20

3.5.1 处方筛选优化 20

3.5.2 最佳处方重复实验 22

3.6 小结与讨论 22

第四章 塞来昔布凝胶剂初步稳定性研究 24

4.1 实验材料 24

4.1.1 仪器 24

4.1.2 试药 24

4.2 初步稳定性研究 25

4.2.1 影响因素试验 25

4.3 小结与讨论 27

第五章 结论与展望 28

参考文献 29

致 谢 31

第一章 文献综述

1.1 塞来昔布

1.1.1 塞来昔布简介

塞来昔布（Celecoxib），化学名称是4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其分子式为C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S，一般为白色粉末。

塞来昔布（商品名：西乐葆）是近年新合成的非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs），也是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制药^[1]。与NSAIDs其他成员相比，塞来昔布具有高效低毒、胃肠道反应小等特点^[2]。目前，塞来昔布在肿瘤治疗中的作用逐渐受到关注。有研究发现塞来昔布可抑制多种肿瘤细胞的增殖，诱导其分化成熟及凋亡，且对正常细胞无明显的毒副作用^［3-4］。

塞来昔布分子结构图

1.1.2 药动学

塞来昔布空腹给药吸收良好,约2至3小时达到血浆峰浓度,胶囊剂的生物利用度为最佳剂型混悬液口服后生物利用度的99%。在治疗剂量范围内,塞来昔布具有线性且与剂量成正比的药动学特征。血浆蛋白结合与浓度无关;在治疗血浆浓度时,血浆蛋白结合率约为97%;药物在血液中并不是优先与红细胞结合。与进食

同时给药,则延迟吸收,Tmax延至4小时。生物利用度增加20%。每日一次或分两次口服400mg,其生物利用度相同。塞来昔布主要在肝脏经经化、氧化和葡萄糖醛酸化进行代谢,而形成无活性的代谢产物,约有少于1%剂量的药物以原形从尿中排出,多剂量给药后,清除半衰期为8一12小时,清除率为500ml/min,连续5天内达到其稳态血浆浓度。研究表明,塞来昔布在组织中分布广泛,可通过血脑屏障及胎盘屏障^[5]。

1.1.3 药理作用

环氧化酶有两种独特的同工酶:即COX一1和COX一2^[6]。COX一1在胃肠,肾脏等正常组织诱导产生的前列腺素可保护胃肠粘膜,支持肾脏中的微循环及保护其他器官免遭破坏,而COX一2则促进炎症部位的前列腺素合成,是炎症的根源^[7]。塞来昔布是一种新型的非留体类抗炎药,能够独特的抑制COX-2,与基础表达的环氧化酶COX一1亲和力极弱,治疗剂量的塞来昔布不影响由COX一1激活的前列腺素类物质的合成,只抑制炎症部位的PG合成,发挥了良好的抗炎,镇痛作用,并且不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程。

目前，塞来昔布在肿瘤治疗中的作用逐渐受到关注^[8]。有研究发现塞来昔布可抑制多种肿瘤细胞的增殖，诱导其分化成熟及凋亡，且对正常细胞无明显的毒副作用^［9］。

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