蛹虫草(Cordycepsmilitaris),又名北虫草,隶属于真菌界的子囊菌亚门、麦角菌科、虫草属〔1〕。它是一种药用真菌。蛹虫草中含有糖、脂肪和蛋白质。此外,还含有多种氨基酸、微量元素和维生素〔2〕。蛹虫草中的多种生理活性成分具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化、保护肝脏、增强免疫力等药理作用。而其与抗肿瘤相关的活性物质包括虫草素、多糖、虫草酸、甾醇类、硒、类胡萝卜素、蛋白质等。现将有关的抗肿瘤活性物质综述如下。1 蛹虫草抗肿瘤活性物质的种类及其作用机制111 虫草素 虫草素又称虫草菌素、3c-脱氧腺苷,是一种腺苷类结构类似物。1951年,由加拿大的Cunningham等从蛹虫草原浆液中分离得到。虫草素具有明显的抗肿瘤作用,目前,由虫草素制成的治疗白血病的新药已进入临床试验阶段。虫草素的抗肿瘤作用主要表现为以下几个方面:整体水平上表现为调节免疫力。虫草素可通过激活机体免疫系统使宿主特异性免疫功能增强而获得明显的免疫保护作用。有研究报道,人工蛹虫草子实体提取液能延长荷肝癌H22小鼠和S180肉瘤小鼠的存活时间,提高自然杀伤细胞(NK细胞)的活性和裂解癌细胞的能力,促进白细胞介素Ograve;(IL-2)和肿瘤坏死因子(TNF-B)的产生〔3, 4〕。Zhou等〔5〕的实验表明,虫草素可以通过增强白细胞介素X(IL-10)的作用,对自身的免疫系统疾病发挥潜在的治疗作用。分子水平上表现为抑制核糖核酸的合成。国内外大量研究表明,虫草素可抑制mRNA的合成、转录,干扰RNA的代谢,显著降低核糖体前体45S和tRNA的合成,也轻微减少核不均一RNA的合成〔6〕,虫草素抑制次黄嘌呤-8-14C和放射性前体掺入到核酸,影响核酸的从头和补救两种生物合成途径〔7〕而Chen〔8〕的研究证实,虫草素可导致凋亡抑制基因bc-l2及survivin基因表达下降,但是却不显著影响蛋白水平。这些都表明虫草素对各种形式的RNA都有一定的抑制作用。细胞水平上表现为诱导细胞凋亡。根据国内外的研究报道,虫草素诱导细胞凋亡的途径多样。Koc等〔9〕研究表明虫草素诱导细胞凋亡与提高蛋白激酶A(PK-A)的活性密切相关。有的研究则认为虫草素通过抑制多聚腺苷酸聚合酶(PAP)改变细胞周期来诱导肿瘤细胞凋亡〔10〕。Park等〔11〕则认为虫草素作为腺苷受体激动剂发挥效应,通过A3-腺苷受体抑制绵羊鳞状细胞癌(OSCC)的增殖。Jen等〔12〕的研究则表明虫草素通过半胱天冬酶-9, 3, 7途径诱导增加对原癌基因C-Jun氨基端激酶或活性氧簇的抑制作用来诱导10月龄小鼠睾丸间质细胞瘤的凋亡。Park等〔13〕实验表明,虫草素通过外部受体介导的死亡信号级联扩大和内部线粒体介导的半胱天冬酶途径以及降低端粒末端转移酶的活性来实现诱导肿瘤细胞凋亡。此外,虫草素还可通过抑制新生血管生成〔14〕、调节信号传导通路〔15〕、抑制肿瘤细胞的增殖和转移、拮抗诱癌剂的诱导突变〔16〕等机制起到抗肿瘤作用。112 多糖 虫草多糖是蛹虫草的重要生理活性物质之一,其组分多样。虫草多糖主要通过提高免疫力起到抗肿瘤作用。有研究表明,虫草多糖对网状内皮系统及腹腔巨噬细胞的吞噬功能都具有明显的激活作用〔17〕。Cheung等〔18〕实验证明,虫草多糖可以诱导T-淋巴细胞增殖和IL-2、IL-6分泌,且增加巨噬细胞的吞噬作用以及酸性磷酸酯酶的酶活性。这证实了虫草多糖在刺激免疫应答方面具有重要作用。而Li等〔19〕研究则从抗氧化角度发现,虫草多糖可保护H2O2对肾上腺髓质瘤细胞所造成的损害,并显著降低由H2O2诱导产生的丙二醛(MDA)和谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)以及超氧化物歧化酶(SOD)活性的变化。此外,虫草多糖可以协同雷公藤内酯醇(TPL)作用,增强TPL引起的肿瘤细胞凋亡作用〔20〕。协同治疗剂量的卡铂合用,可增强其抗肿瘤作用,并对毒性剂量的卡铂引起的血小板数量减少具有对抗作用〔21〕。113 虫草酸 虫草酸即甘露醇,有一定的抗肿瘤作用。Wu等〔22〕将蛹虫草菌丝体乙酸乙酯提取物作用于4种癌细胞,证明其组份中的虫草酸对小鼠黑色素细胞瘤系(B16)和乳腺癌细胞瘤系(MCF-7)有生长抑制作用,但对人类非白血性白血病细胞系(HL-60)没有抑制作用。114 甾醇类 蛹虫草中的甾醇类主要有麦角甾醇,此外还有B-谷甾醇等。Matsuda等〔23〕从实验中分离得到的5种甾醇类物质对人类非白血性白血病细胞系均有不同程度的细胞毒性作用,并认为这通过依赖与激活细胞凋亡蛋白酶(CPP3和CPP7)的活性来实现。而Wu等〔22〕实验也证实,麦角甾醇和B-谷甾醇对4种癌细胞(B16黑色素细胞瘤、MCF-7乳腺癌细胞瘤系、HL-60非白血性白血病细胞系、HepG2人类肝癌细胞)都具有显著的抑制作用。115 硒 硒被称为微量元素的抗癌之王。虫草中硒含量低,经富硒培养将无机硒转变为有机硒。有机硒多糖能抑制肿瘤细胞的生长和增殖,也能直接杀伤或杀死癌细胞,诱导细胞凋亡。左志宇等〔24〕实验发现虫草硒多糖比正常多糖对Hela细胞有更强的抑制作用。钟鸣等〔25〕实验表明,硒蛋白多糖对荷瘤小鼠具有显著的抑瘤作用,且提高了荷瘤小鼠的免疫功能,增强了机体的抗氧化能力。崔乔等〔26〕报道灵芝硒多糖可以诱导肿瘤细胞凋亡,且呈一定的时效和剂量关系。116 类胡萝卜素 类胡萝卜素主要由8个异戊二烯组成,是一种天然色素。任丹丹等〔27〕的研究表明,不同剂量的菹草类胡萝卜素可显著杀伤小鼠肝癌H22瘤细胞,降低MDA,增强SOD,并激活小鼠免疫系统。张亚楼等〔28〕实验证实,B-胡萝卜素和番茄红素对人肝癌细胞(QGY-7703, Q3)、宫颈癌细胞(Hela)、肾癌细胞(786-O)均有抑制作用。而蛹虫草中的类胡萝卜素是否具有相似的抗肿瘤和免疫调节作用,则需要进一步的实验证明。117 蛋白质 蛹虫草中有关蛋白质抗肿瘤作用的相关研究较少。据Park等〔29〕报道,从蛹虫草子实体中分离出一种具细胞毒性和抗真菌作用的蛋白酶,命名为C1militarisprotein。此蛋白酶可被丝氨酸蛋白酶抑制剂苯甲磺酰氟特异性抑制,且对镰孢菌属的真菌生长有强烈的杀菌作用,对人类膀胱癌和乳腺癌细胞有强烈的细胞毒性。此蛋白酶的细胞毒性,对抗肿瘤作用具有重要意义。2 展望蛹虫草具有多种与抗肿瘤作用相关的活性物质,有些活性物质如虫草素、虫草多糖等的抗肿瘤作用已研究得比较深入;而有些活性物质如类胡萝卜素、蛋白质等在抗肿瘤方面的研究则较少。今后,将需要不断加强对蛹虫草活性物质的开发与利用,并注意研究具有抗肿瘤作用的新的活性物质,不断开拓现有活性物质的新的生理活性和药理作用,为进一步研究和开发蛹虫草在医药方面的应用提供理论基础。

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